《Clinical Cancer Bulletin》作为教育部主管、复旦大学附属中山医院主办的国际同行评议季刊，由中国科学院院士樊嘉教授担任主编，欧洲人文和自然科学院院士王向东教授任共同主编。作为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗领域最具挑战性的免疫相关不良反应，细胞因子释放综合征（CRS）的精准防控已成为保障治疗安全性的核心课题。近日，解放军总医院韩为东教授应期刊邀约并担任通讯作者，北京博仁医院张亚晶主任作为第一作者，在该期刊发表了CAR-T细胞治疗后CRS管理的全面综述，系统梳理了CRS的病理生理机制、个体化防治策略及多学科协作管理模式，并结合最新研究进展提出未来研究方向。

本期特邀张亚晶主任结合临床实践，进一步分享CRS的分层管理策略及具体临床路径，以期为提高CAR-T治疗的规范化水平提供助力。

Q：近年来，CAR-T细胞疗法代表了癌症免疫治疗的范式转变。然而，我们知道，其伴随着一定风险，最明显的是CAR-T细胞相关毒性中的细胞因子释放综合征（CRS）。能否请您先为大家分享一下CRS的发生机制？在实际临床工作中，您观察到患者发生CRS的比例和主要临床特征有哪些？

张亚晶主任：CRS发病机制涉及一系列免疫激活过程，主要是由CAR-T细胞与肿瘤抗原的相互作用驱动。其病理生理过程涉及多个关键环节。初始阶段，回输体内的CAR-T细胞通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原（如CD19），经第一、第二信号激活T细胞。随后，激活的CAR-T细胞释放穿孔素及颗粒酶，直接杀伤肿瘤细胞，导致细胞裂解。此过程中，分泌促炎细胞因子，如IL-2、IFN-γ、TNF-α等，进一步激活单核细胞和巨噬细胞等旁观免疫细胞，引发细胞因子级联释放。这种级联反应可导致全身性非感染性炎症反应，表现为血管内皮通透性增加及多脏器功能损伤等。

CAR-T细胞疗法诱发CRS的病理过程

在CAR-T细胞治疗中，应通过有效的全流程临床管理体系将不良反应进行良好的管控，以保障患者在获益的同时，确保整体治疗的安全性。目前，随着工艺改良及全流程管理方案的优化，大部分患者治疗后仅经历轻度CRS，表现为发热、乏力或肌肉酸痛等症状，而低血压、低氧血症等中重度事件的发生率显著降低。在高侵袭性患者中，多器官损伤、需机械通气或血浆置换等支持的重症患者比例，亦随管理经验提升而逐步下降。

因此，得益于当前对CRS的早期观察、精准判断及干预手段的日趋成熟，CRS已成为CAR-T细胞全流程管理中可控的不良反应。

Q：您在综述中提到了多种CRS的预防和治疗策略，包括IL-6受体拮抗剂、激素等药物。针对不同患者人群，例如儿童、虚弱老年、不同病种等，制定防治策略时的考量分别有哪些？目前，在临床实践中，您和团队更倾向于使用哪些药物或组合？

张亚晶主任：CRS的防治策略和药物选择应遵循精准个体化调整原则，而非“一刀切”式管理。现有指南和共识所倡导的分级管理政策，正是基于患者的个体特征量身定制。

在临床实践中对治疗人群进行分层至关重要。儿童及青少年患者因脏器功能储备较优，能耐受更高的细胞因子负荷。针对白血病等易早期出现高强度不良反应的年轻患者，应在保障脏器功能储备的前提下，优化CAR-T细胞疗效并严格防控。而老年虚弱患者由于脏器功能储备较差，即使出现轻微的CRS反应，也可能引发多脏器功能衰竭等严重问题。因此，对这类患者的干预应更为积极，预防措施也需要更为前置，如早期使用抗体类药物预防或小剂量激素以控制CRS反应强度和级别。

不同病种的生物学特性差异也会影响CRS的管理策略。例如，急性B淋巴细胞白血病患者的肿瘤细胞广泛分布于骨髓及外周血中，CAR-T细胞回输后即刻与肿瘤细胞直接对抗，将导致CRS反应起病急骤、强度高，故而早期管控至关重要。而淋巴瘤和多发性骨髓瘤存在一定的免疫屏障，CAR-T细胞扩增高峰通常在回输后5~10天出现。因此，CRS干预策略需根据时间窗与强度差异等综合因素进行调整。

现有指南和专家共识的核心目标是引导临床医生在CAR-T治疗的全流程管理中能够更好地预判患者CRS的发生，并在其发生后进行有效管理。其中，首要关键是完善基础支持治疗，由于感染合并CRS的死亡风险较高，因此需重点关注患者CAR-T细胞回输前是否存在活动性感染，并尽可能将感染控制后再进行回输。

在药物选择方面，除了传统的IL-6受体拮抗剂和激素，目前可用药物更为丰富。例如，团队前期基础研究显示，β受体阻滞剂（美托洛尔）可通过抑制IL-6等细胞因子的生成，缓解CRS严重程度且不影响CAR-T细胞功能。此外，IL-1受体拮抗剂、TNF-α、IFN-γ抗体类药物在CRS管理中也表现出色，可实现CAR-T细胞有效扩增的同时降低CRS严重程度，提升安全性。

对于高肿瘤负荷或白血病患者，当CRS≥3级且细胞因子大量释放时，可采用血浆置换以快速清除炎症因子、重建内环境稳态。同时，针对CAR-T细胞扩增强度高、细胞因子释放量大的患者，例如，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可作为CAR-T细胞的药理学“关闭键”，暂时控制CAR-T细胞增殖，帮助患者平稳度过高峰期，从而改善安全性和有效性。

CRS分级管理框架

Q：您提到了多学科协作在CRS管理中的重要性。在您的医院，多学科团队是如何协作来应对CRS的？有哪些具体的协作机制与标准化作程序（SOP）可以分享？

张亚晶主任：多学科协作是保障CAR-T细胞治疗安全实施的核心环节。无论是国际指南推荐还是当前国内CAR-T细胞治疗中心的实践，均强调应以多学科团队模式开展全程管理。除血液科外，参与科室还应涵盖重症医学科、感染科、呼吸科、药剂科、神经科及护理团队等多个专业领域，各科协作与CAR-T治疗相关不良反应的精准防控密切相关。

各学科介入时机的把控同样尤为关键。在患者筛选阶段，需基于肿瘤进展速度、生物学特性、侵袭性及肿瘤负荷等指标，预判治疗后可能发生严重不良反应的风险。此时重症监护团队的早期参与对风险评估具有重要价值。而在治疗全程中，除关注CAR-T细胞的抗肿瘤效应外，预防感染也极其重要，特别是桥接减瘤及预处理方案后出现的骨髓抑制，在CAR-T细胞回输叠加后，感染风险显著升高。因此，在感染科的专业指导和支持下，实施全程保护性隔离，并针对性监测感染相关生物标志物（如C反应蛋白、降钙素原、感染高通量二代测序[NGS]等），是防控感染的关键措施。

因此，多学科协作的实质在于构建风险预判、问题识别及快速应对的闭环管理体系。例如，针对细胞因子风暴及时开展血浆置换或血液滤过等干预措施，可有效改善患者预后。通过多学科团队的协同助力，方能确保CAR-T治疗全流程的有效性与安全性，最终实现患者临床获益的最大化。

Q：随着细胞疗法的不断发展，未来可能会出现更多新型的CRS预防和管理策略。您认为未来CRS管理的研究方向有哪些？哪些领域或新型药物最有可能取得突破？

张亚晶主任：当前在CAR-T治疗领域，临床实践已积累成熟经验，但仍存在亟待突破的关键瓶颈。例如，从科研维度看，需进一步解析CRS分子机制，除既往明确的IL-6、IFN-γ、TNF-α外，还应进一步探索IL-18、IL-15、IL-1等细胞因子以及趋化因子等在CRS发生发展中的具体作用环节与细胞群体交互机制。此外，目前多项基础研究与科研探索正聚焦于挖掘能够有效预测CRS反应的生物标志物，并基于此探索靶向干预药物，以期构建从预测到管理的全流程防控策略。

与此同时，人工智能（AI）技术的深度应用为CRS管理提供了新范式。通过整合蛋白质组学、单细胞测序及多组学生物信息学分析数据，结合AI预测模型，可推动治疗模式从被动应对向主动预防转变——早期借助预测生物标志物指导临床决策，从而实现CRS风险的精准预判与动态干预。

在技术改良层面，CAR-T结构优化与工艺创新始终是我们持续探索的方向。例如，通过引入自杀基因或门控开关技术，增强对CAR-T细胞活性的体外调控能力；装甲型CAR-T可在保持抗肿瘤效能的同时，有效控制细胞因子过度释放。此外，E-CAR、CAR-NK、通用型CAR-γδ T细胞等新技术的涌现，标志着细胞治疗正朝着"更智能、更安全"的方向不断演进。这些创新探索构成了细胞治疗优化历程中的里程碑式进展，将持续催生出治疗领域的新突破。

总结

总体而言，CRS是CAR-T治疗中常见的治疗相关反应。尽管其在治疗过程中可能带来严峻挑战，但在深入理解病理生理机制、实施精准风险分层、建立标准化多学科管理模式以及持续整合前沿技术的共同作用下，已在显著提升CAR-T治疗安全性与有效性的目标上取得了实质性进展。

未来，希望通过开发预测性生物标志物和风险模型，并推动新一代细胞治疗技术的临床转化，持续优化细胞治疗策略，让更多患者切实从这一革命性疗法中获益，从而真正践行“为生命续航”的医疗承诺。

专家介绍

张亚晶 主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院肿瘤&免疫•创新医学中心（十病区）主任；主任医师，副教授，硕士生导师，北京市科技新星。

教育背景：解放军总医院/解放军医学院医学博士，博士后。

专业擅长：擅长多种复发难治性恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、联合方案探索及个体化治疗。

学术任职：

中国研究型医院学会 细胞治疗与生物治疗专业委员会 委员

中国癌症基金会 血液肿瘤康复核心专家

中国人体健康科技促进会中枢淋巴瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员

中国医药教育协会 基础与临床研究促进工作委员会 常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会 委员

《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗》专刊编委会 委员

中国人体健康科技促进会 细胞免疫治疗专业委员会 委员

中国血液病专科联盟 淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组 成员

中国医学科学院 血液病医院 研究员

科研成果：

以第一负责人主持国家自然科学基金、北京市科委等课题6项；

以第一作者在《Blood》、《Leukemia》等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子140余分；

获得《JEM》2023年度优秀论文奖；

获南粤科技创新优秀论文一等奖，解放军总医院科技进步二等奖；

国内首部《CART治疗淋巴瘤不良反应处理指导原则》主要执笔人之一。

科普互动：

全国淋巴瘤领域中青年专家TED病例大赛 全国二等奖；

2020年中国好大夫Top10榜单。