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    疾病治疗

    移植后，“急排”最容易找上谁？

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    作者：董长伟

    单位：北京博仁医院


    导读
    一文读懂异基因造血干细胞移植后常见并发症：急性移植物抗宿主病。


    一、什么是“急排”？


    移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植后常见并发症。是多系统疾病，指异基因造血干细胞移植患者在重建供者免疫过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征。分为急、慢性两种，急性移植物抗宿主病（aGvHD）简称“急排”，其常见的临床表现包括的斑丘疹、腹部绞痛与腹泻、血清胆红素水平和/或转氨酶升高等。


    NIH共识将aGvHD分为两种：1.经典aGvHD（临床表现为急性GvHD，发生在移植后或DLI后100天之内）；2.持续性、复发性或迟发性aGvHD（临床表现与经典aGvHD相同，但发生在移植后或DLI后100天之后，经常与减停免疫抑制剂有关）。


    二、这些危险因素 可能引起“急排”


    aGvHD危险因素较多，已经证实的有：HLA主要或次要抗原的相合程度（HLA不合/非血缘）、供受者性别组合（女性供给男性）、预处理方案的强度、急性移植物抗宿主病的预防方案。


    还有一些不太确定的危险因素：受者年龄、CMV感染状态、干细胞来源、NK细胞同种异体免疫反应性……


    三、“急排”是如何发生的？


    1966年Billingham对发病先决条件进行了阐述：1.移植物中含有免疫活性细胞；2.移植物与宿主具有不同的同种抗原；3.宿主不对移植物产生有效的免疫破坏作用。近年来又提出第四个条件：效应细胞必须能够迁移至靶组织。


    四、“急排”如何诊断？


    所有异基因造血干细胞移植后患者出现前述症状，均应考虑aGvHD的可能性，肠道移植物抗宿主病发生时，有经验的医生根据肠道黏膜内窥镜检查就可以支持aGvHD的诊断并指导治疗，但确诊aGvHD需要组织学活检（皮肤、胃肠道、肝脏），一些生物标志物（如sST2、Reg3α、Elafin）和细胞因子对诊断也能起到提示作用。


    五、“急排”要与这些做好区分


    aGvHD的诊断大多数情况下为排除诊断，需综合考虑多方面原因。如皮疹需排除药疹、植入综合征、放射性皮炎等，腹泻需排除预处理相关、感染等；肝脏受累需排除VOD、感染、药物毒性等。


    六、“急排”分级


    aGVHD的分级标准：1974年Glucksberg等根据临床上各器官损伤的程度分为四度，又根据各脏器的表现分为Ⅰ～Ⅳ级（表1）、国际骨髓移植登记处（IBMTR）制定的严重性指数分度方案（表2）及2016年制定的西奈山急性GVHD国际联盟GVHD分度（表3）。


    表1
    image.png


    表2
    image.png


    表3
    image.png


    整体临床分级(基于最严重的靶器官受累)：


    0度：无任何器官1 ~ 4级。
    I度：1-2级皮肤，无肝脏、上消化道或下消化道受累。
    II度：3级皮疹和/或1级肝脏和/或1级上消化道和/或1级下消化道。
    III度：2-3级肝脏和/或2-3级下消化道，0-3级皮肤和/或0-1级上消化道。
    IV度：4级皮肤、肝脏或下消化道受累，0-1级上消化道受累


    七、关于“急排” 如何做好预防和治疗？


    1.预防


    尽可能避开上述危险因素，如尽可能选用HLA配型更相合供者，尽量避开女性供者、尽量选用年轻供者和优化预处理方案等；预防性应用免疫抑制剂；体外去除T细胞（目前很少用）等。目前预防性应用免疫抑制剂通常采用钙调磷酸酶抑制剂（CSA、FK506）联合短疗程甲氨蝶呤或后置环磷酰胺（PTCY）方案。


    2.治疗


    Ⅱ度aGvHD是开始治疗的指征之一，还应结合患者发生GvHD的高危因素及白血病复发的危险因素综合考虑。


    美国西雅图骨髓移植中心处理aGvHD的流程

    企业微信截图_156868855622.png


    一线优选甲泼尼龙，可联合用药（CSA、FK506、抗CD25单抗等），但没有证据表明联合治疗会更获益。


    对于aGvHD初始一线治疗出现下列情况者，被认为是激素耐药：治疗3天病情仍进展，治疗7天病情无改善，治疗14天病情未完全缓解。


    激素耐药后的二线三线用药，目前尚无共识，很少有来自随机对照研究结果，大多数取决于药物的可获得性、经济因素、患者及医生的个人经验、二三线用药界限并不固定，推荐的有光疗、抗TNF抗体、西罗莫司、吗替麦考酚酯、ATG、间充质干细胞、甲氨蝶呤等。


    八、小结


    近年来，虽然国内外学者对aGvHD的了解不断深入，新的治疗方法也不断尝试，但针对该病的治疗结果却不尽如人意。


    美国FDA四十多年来仅在今年(2019年4月24日)批准卢可替尼用于治疗aGvHD，对于激素耐药的难治性aGvHD，人们虽尝试多种方法治疗，研究发现并没有明显延长患者的长期生存，且出现一系列不良反应，期待能有更多较好的新药或新方案的研究结果出现。


    参考文献：
    1.黄晓军.实用造血干细胞移植[M].北京:人民卫生出版社，2014:246-281
    2.曹履先，陈虎.骨髓移植学[M].北京:军事医学科学出版社，2008:129-140
    3.陈竺，陈赛娟.威廉姆斯血液学[M].北京:人民卫生出版社，2018:342-344
    4.Harris,A. C. R, Young, et al.International, Multicenter Standardization of Acute Graft-versus-Host Disease Clinical Data Collection: A Report from the Mount Sinai Acute GVHD International Consortium [J].Biol Blood Marrow Transplant 22 (2016) 4-10


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