导读

急性白血病是一种恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植是最有效的能治愈的方法。不过有些患者仍然在异基因造血干细胞移植术后会复发。合理应用靶向药物可以有效防治移植后的复发。

一、什么是复发？

根据不同患者的情况进行相应的处理。

什么叫做移植后白血病复发？通常意义讲，我们所说的复发是指血液学复发。

血液学复发是指患者骨髓穿刺结果显示，骨髓中原始细胞或者幼稚细胞比例加起来大于5%，即达到血液学复发标准。

此外，我们常常提到的微小残留病（MRD），它是指在形态学上，白血病细胞或者原始细胞要低于5%，达不到血液学复发的标准。

但是这往往提示患者在近期几个月内会发生真正的血液学复发，也就需要临床及时干预，这种针对微小残留病的治疗我们叫做抢先治疗。通过治疗很多患者还是能够重新恢复到MRD阴性，也就是微小残留病被消除，患者将来仍然可以长期生存。

二、急性白血病移植后复发预后差

现有文献报道中，大部分急性白血病复发发生在移植后2年内，一旦复发，特别是移植后早期发生血液学复发（3个月），对于患者预后是灾难性，有报道显示，5年生存率低于10%。

三、移植后白血病为什么会复发？

我们知道，异基因造血干细胞移植能够治愈白血病，主要是因为通过这种治疗手段我们帮助白血病患者重建了一套免疫系统，使患者重新具有了免疫监视功能。负责免疫监视的细胞重新开始工作，在体内游走，及时发现清除恶变的细胞。

鉴于此，移植后白血病复发的常见原因主要有几下3点：

1.白血病相关抗原的丢失。有些白血病细胞就很狡猾，它通过把自己伪装起来（表面抗原丢失，抗原不表达），进而逃脱免疫监视细胞的追杀，这也是复发的原因之一。

2.供者细胞对白血病细胞产生免疫耐受，使得白血病细胞逃脱供者细胞的免疫攻击。

3.供者细胞在患者体内特殊的微环境下恶变成白血病细胞。

四、如何防治移植后复发？

1.移植后有效控制移植物抗宿主病的前提下，尽量保留移植物抗白血病效应。移植物抗宿主病是我们医生经常说的一个词，也就是大家口中常提到的“排异反应”。

“排异反应”是一把双刃剑。一方面它攻击正常组织，患者可能出现皮疹、腹泻、甚至便血，还有肝脏、肝功能损伤等排异反应；另一方面，它激活了供者的淋巴细胞，也就是前面提到的免疫监视细胞，这些免疫细胞在损伤正常组织的同时，也会去攻击白血病细胞，进而达到我们治愈白血病的目的。

所以我们要利用好这把“双刃剑”，在减少对正常组织伤害的同时，尽可能保留移植物抗白血病效应。这就涉及到免疫抑制剂的调整，需要医生根据不同患者的情况进行相应的处理。

2. 一旦监测到残留予以供者淋巴细胞输注或NK细胞抢先治疗，清除残留。“残留”即我们前面提到的微小残留病，当患者骨髓中原始细胞低于5%，还没有达到血液学复发水平时，我们予以抢先治疗，这时候如果能够通过抢先治疗达到残留转阴，并仍然能够长期维持下去，那疾病仍然是可以达到治愈。

3. 移植后应用靶向药物预防白血病复发。

随着二代测序技术的逐渐开展，越来越多的白血病基因异常被发现。我们可以通过全外显子测序技术检测出多种新的、以前没有发现的异常基因，进而来研究相应的靶向药物。

白血病相关基因

与此同时，近年来，全球针对肿瘤治疗的药物研发突飞猛进,，每年都有很多种新的靶向药物上市，有相当一部分突变的基因可以找到针对治疗的一个靶向药物。

通过二代测序技术检测出异常基因，进而找到针对性的靶向药物，这就是患者接受突变基因筛查的意义所在。现阶段，高博医疗集团北京博仁医院已经可以提供血液肿瘤相关基因变异检测服务，常规筛选339种突变基因。

北京博仁医院血液肿瘤相关基因突变检查报告

而随着急性白血病相关基因研究增多，越来越多的突变和融合基因对预后和治疗的意义被阐明，进一步提高了急性白血病的治疗水平。2017年欧洲白血病网更是将RUNX1和 ASXL1基因突变加入急性髓系白血病基因分层。

2017年欧洲急性髓系白血病基因危险分层

由此我们可以看到一个趋势，随着基因测序技术的成熟，全球关于白血病诊断和治疗效果评估，已经不再是单纯依赖形态和流式，而是逐渐发展为基因水平指导分层治疗。

五、应用靶向药物防治移植后白血病复发

·一般来说，移植后患者首先进行一段时间靶向药物的维持治疗，可以预防复发。

·移植后患者残留阳性，予以靶向药物抢先治疗可以预防血液学复发。

现有靶向药种类繁多，这里主要介绍两种急性髓性白血病患者常用的两种靶向药物FLT3酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI类药物）。

1.FLT3酪氨酸激酶抑制剂

也叫做FLT3抑制剂，我们现在比较常用的索拉菲尼、米哚妥林等。研究显示，20-30%的急性髓系白血病患者有FLT3-ITD突变， 存在FLT3-ITD突变的患者复发率高预后差。

数据表明，异基因造血干细胞移植虽然明显改善了存在FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者的预后，但有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者的复发率仍然高于没有FLT3-ITD突变的患者（30% vs 16%），2年无复发生存率低(58% vs 71%) 。

这提示我们如果有一种FLT3-ITD突变，患者在移植后能够长期服用的靶向药，就可以进一步降低复发了。

FLT3抑制剂可以：

· 提高移植前的完全缓解率和残留阴性比率。

· 移植后应用FLT3抑制剂维持治疗降低复发率，改善总生存。

· FLT3抑制剂可以用于移植后残留阳性的治疗。

· FLT3抑制剂可以用于移植后复发治疗。

需要注意的是，索拉菲尼维持治疗的个体耐受性有很大的差异，需要根据个人耐受情况调节到能耐受的合适剂量，有条件需要进行药物浓度监测，特别是移植后的患者，对于药物的耐受能力肯定是有一定程度的下降，医生需要根据患者的个体耐受程度来去调整剂量，从小剂量开始，逐渐加量。

2.酪氨酸激酶抑制剂（TKI类药物）

酪氨酸激酶抑制剂主要是针对BCR-ABL融合基因一类的靶向药。常见的有伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼等。

已经证实，TKI类药物维持治疗可以降低Ph+急性淋巴细胞白血病或慢性粒细胞白血病（加速期、急变期、部分耐药慢性期）患者复发率。

对于移植后MRD阳性的患者，给予其TKI类药物抢先治疗，仍有50%以上的患者MRD可转阴，防止血液学复发，且转阴后可长期维持MRD阴性。

3.其他

除此以外，其他的一些常见靶向药如针对RAS基因的曲美替尼，针对JAK2的芦可替尼，针对mTOR的依维莫司等，对预防移植后复发均有良好的疗效。

六、应用靶向药物注意事项

1. 对于移植后的患者靶向药开始的时间、维持的时间、维持的剂量都非常的个体化，每个患者都可能不同，需要根据具体患者情况调整。

2. 靶向药和其他药物以及一些食物有相互作用，会影响到药物浓度，如果有条件，能监测药物浓度。现阶段，高博医疗集团北京博仁医院提供血药浓度监测服务。

3. 大部分靶向药都有一些不良反应，需注意观察患者症状，监测血常规、普通生化等。

WHO抗癌药物急性及亚急性读物反应分级标准（点击看大图）