噬血细胞综合征，又名为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一组因遗传性或获得性免疫功能异常导致的以过度炎症反应为基本特征的临床综合征。其以持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。

噬血细胞综合征分类

　　噬血细胞综合征主要分为原发性和继发性两大类：

　　原发性噬血细胞综合征有明确的基因缺陷，目前已知的明确与HLH相关的基因有12种，根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH(FHL)、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒(EBV)驱动HLH。

　　继发性噬血细胞综合征则是多种诱发因素如感染、肿瘤、风湿免疫病、其他(如移植、妊娠等。

继发性噬血细胞综合征的常见原因

　　(1) 感染：病毒(EB 病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒等) ，细菌(伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌等) ，支原体，真菌(念珠菌、隐球菌等) ，立克次体，原虫等感染;

　　(2) 恶性肿瘤：淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性非淋巴细胞白血病 、多发性骨髓瘤、胸腺瘤、胃癌等;

　　(3) 自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮，成人Still 病，结节病等;

　　(4) 免疫缺陷状态：AIDS ，脾切除，长期应用免疫抑制治疗等;

　　(5) 其他：坏死性淋巴结炎，肾切除术后，药物过敏，慢性肾衰竭，肾移植后等。

噬血细胞综合征诊断标准：

　　目前国际上权威和广泛采用的HLH 诊断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断噬血细胞综合征。

　　1、分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、Unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。

　　2、符合以下8条指标中的5条：

　　1)发热：体温>38.5°C，需要连续7天以上;

　　2)脾大：必须大于左肋下3cm以上

　　3)全血细胞减少：累及外周血两系或三系，血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;

　　4)高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹三酰甘油>3mmol/L和或纤维蛋白原低于1.5g/L;

　　5)在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞，且没有恶性克隆

　　6)NK细胞活性的降低或缺如;

　　7)血清铁蛋白升高：铁蛋白≧500μg/L;

　　8)可溶性sCD25(可溶性白介素IL-2受体)≥ 2400U/ML

噬血细胞综合征治疗

　　噬血细胞综合征治疗，短期策略以控制过度炎症状态为主，长期策略以纠正潜在的免疫缺陷(积极控制原发病)为主。

　　对于有移植适应症的HLH患者，早期进行异基因造血干细胞移植是必要的，即使是单倍体移植也应考虑，因此在确诊时即开始寻找供者。

　　1、国际上比较认可的噬血细胞综合征治疗方案为HLH-94方案：包括1-8周的诱导治疗和9-40周的维持治疗。

　　2、造血干细胞移植

　　造血干细胞移植适应症：异基因造血干细胞移植是治疗噬血细胞综合征的有效手段，适用于已证实为家族性/遗传性HLH、复发性/难治性HLH、持续NK细胞减低或缺如患者，中枢神经系统受累患者。

　　造血干细胞移植时机

　　1、诱导缓解后及时进行;

　　2、活动期HLH进行移植，增加植入失败发生率，降低总生存率;

　　3、即使HLH具体病因不能明确，当确诊HLH时即应开始寻找供者，因为发病至移植的时间是影响HLH移植生存独立因素之一;

　　4、对于移植前复发或有中枢活动的HLH患者，目前尚无明确治疗标准，建议加强治疗后若再次达到缓解立即进行移植。

　　造血干细胞移植供者选择

　　1、目前，非血缘与同胞相合供者移植后疗效相当;

　　2、亲缘单倍体供者，移植具有一定可行性，但疗效有待提高;

　　3、对于脐血移植的疗效尚存在争议;

　　4、脐血与非血缘供者缺点：没有后续DLI(供者淋巴细胞输注)细胞来源。

　　对于原发HLH，亲缘供者是否可以成为合格的供者?

　　对于原发HLH，亲缘供者有携带致病基因的可能性，所以在进行造血干细胞移植之前，要进行基因筛查，NK细胞活性，CD107a， 相关蛋白功能的检测等等。

　　3、其他治疗方案

　　难治性HLH挽救方案： L-EDP是以依托泊苷为核心抑制单核细胞、组织细胞活化的基础上，改良糖皮质激素的应用方法，联合脂质体阿霉素更好地抑制炎症因子分泌以及引起的组织浸润性损伤。

　　血浆置换：在噬血严重爆发时，以及移植预处理前都需进行血浆置换

　　过继免疫治疗：进行CTL细胞输注

　　抗TNFa单抗(细胞因子)

噬血细胞综合征治疗疗效评估标准

(参照美国中西部协作组制定的疗效标准)

　　噬血细胞综合征治疗疗效评估，以一下6项为主要参考依据：

　　①溶性CD25(sCD25);

　　②血清铁蛋白;

　　③血细胞计数;

　　④三酰甘油;

　　⑤噬血现象;

　　⑥意识水平(如有中枢神经系统症状的HLH患者)。

　　1、以上所有指标均恢复正常，定义为完全缓解 ;

　　2、≥2项症状/实验室指标改善至少25%以上者，定义为部分缓解，其中各单项指标还需符合以下特定指标：

　　①sCD25下降1.5倍以上

　　②铁蛋白和三酰甘油下降大于25%。

　　③不输血情况下：中性粒细胞计数<0.5×109/L者，需增加1倍并大于0.5 ×109/L ;中性粒细胞计数(0.5-2.0)×109/L ，需增加1倍并恢复正常。

　　④谷丙转苷酶>400U/L者，需下降50%以上。