近日，北京博仁医院专家团队的一项研究《Impact of germline predisposition genes to hematologic malignancies on transplant outcomes and donor selection》正式发表于国际免疫学期刊《Frontiers in Immunology》（影响因子7.0）。吴彤主任与郑勤龙主任为本文共同通讯作者，李智慧主任与杨可言医生为本文共同第一作者。

图1 研究发表于Frontiers in Immunology

该研究系统评估了胚系遗传易感基因突变对血液系统恶性肿瘤患者接受造血干细胞移植（HSCT）预后的影响。研究表明，携带纯合胚系遗传易感基因突变的患者，选择非亲缘供者移植的3年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）均达82.1%，而选择亲缘供者移植的3年DFS仅为48.3%，3年OS仅为56.7% 。此外，携带“影响细胞免疫和体液免疫的免疫缺陷（IACHI）”类胚系遗传易感基因突变的患者预后显著更差，IACHI突变是总生存期的独立不良预后因子（HR=1.843，p=0.0307）。该研究系统揭示了胚系血液肿瘤遗传易感基因在HSCT预后评估及供者筛选中的关键指导价值，为血液肿瘤的精准移植治疗提供了重要的循证医学依据。

研究背景：胚系遗传易感基因正推动移植决策变革

随着基因组测序技术在临床血液学中的广泛应用，胚系遗传易感基因变异在血液系统恶性肿瘤患者及其家庭成员中不断被检出。自2016年起，世界卫生组织（WHO）已将“伴胚系易感的髓系肿瘤”列为独立疾病分类。值得注意的是，这类易感倾向并非髓系肿瘤所独有，还涉及淋巴瘤及浆细胞肿瘤。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是复发或难治性血液病的潜在根治性手段，但其疗效受疾病特征、患者状态及供者条件等多重因素影响。尽管胚系遗传易感基因的临床意义日益受到重视，但既往研究仍存在两大空白：一是缺乏大样本真实世界队列，系统描绘儿童及成人移植患者胚系遗传易感突变的整体图谱；二是胚系突变如何影响移植预后、如何据此优化供者选择，尚无统一临床参考标准。

针对上述难题，博仁专家团队依托本院完整的移植与基因测序数据库，开展了单中心558例连续移植患者的大规模回顾性研究，覆盖急性淋巴细胞白血病（ALL）、髓系肿瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）等全谱系血液疾病，并纳入儿童、成人、二次移植、复发高危人群，真实呈现了国内高危移植人群的基因特征及其与预后之间的关联规律。

研究方法

研究回顾性纳入了2017年12月至2024年2月于北京博仁医院接受HSCT的558例患者（557例为异基因HSCT，1例为自体HSCT），中位年龄16.14岁，儿童（<18岁）298例、成人（≥18岁）260例。主要疾病类型包括B-ALL（40.3%）、急性髓系白血病（AML，28.1%）、T-ALL（6.6%）等。供者类型方面，70.1%的患者接受单倍体相合亲缘供者移植，22.4%接受非亲缘供者移植。

所有患者移植前采集外周血单核细胞，进行900+基因靶向测序。初筛出的变异进一步通过口腔黏膜或指甲等非造血组织样本的Sanger测序验证，以确认其胚系来源而非体细胞突变。变异注释依据ACMG/HGMD指南标准，仅纳入致病性和可能致病性变异；先天性免疫缺陷（IEI）突变则参照2022年人类先天性免疫缺陷分类进行归档。随访截至2024年6月30日，中位随访33.8个月。

研究结果

核心发现一：胚系遗传易感基因突变谱系呈现疾病特异性富集

研究显示，每例患者中位携带3个胚系遗传易感基因突变位点。最常见的基因突变为BTLA、TNFAIP3、MPEG1、EP300、MLH1、NCF2、MUTYH、KIT、STK11和RET。儿童与成人突变谱存在显著差异：儿童高频突变为KIT、CARD14、PROC、TLR1，成人高频突变为ASXL1。

更为重要的是，特定胚系遗传易感基因突变在不同疾病类型中存在显著富集：

• HAVCR2与STK11突变富集于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）；

• IRF7突变富集于B淋巴细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）；

• UNC13D突变富集于MDS；

• TNFRSF13C突变富集于慢性髓系白血病（CML）。

其中，携带HAVCR2突变的B-NHL患者无病生存期（DFS）显著更差（p=0.0024）；携带UNC13D突变的MDS患者DFS和总生存期（OS）均呈劣化趋势。

核心发现二：纯合胚系遗传易感基因突变患者优先选择非亲缘供者，长期生存率大幅提升

在558例患者中，42例（7.5%）携带胚系遗传易感基因纯合突变。单因素分析表明，纯合突变本身不会直接降低移植生存率，但供者类型是决定预后的关键变量。在纯合突变亚组中，接受非亲缘供者移植的患者3年DFS和OS均达82.1%，而接受亲缘供者移植的患者3年DFS仅为48.3%，3年OS仅为56.7%（DFS p=0.017，OS p=0.00069）。

图2 基于供者类型（亲缘供者vs.非亲缘供者）及是否存在胚系纯合突变（存在纯合突变vs.无纯合突变）绘制的DFS与OS的Kaplan-Meier曲线

在携带IEI纯合突变的23例患者中，同样观察到一致趋势：非亲缘供者组3年DFS为87.5%（95% CI：67.3–100%），亲缘供者组仅为40%（95% CI：21.5–74.3%）；非亲缘供者组3年OS为87.5%（95% CI：67.3–100%），亲缘供者组为58.3%（95% CI：37.4–90.9%）（DFS p=0.0089，OS p=0.00089）。上述结果提示，胚系纯合缺陷人群应优先选择非亲缘供者，避免携带同源致病突变的亲缘供者，从源头降低移植失败和复发风险。

图3 携带纯合IEI突变患者的DFS与OS的Kaplan-Meier曲线，按供者类型（亲缘供者vs.非亲缘供者）分层分析

核心发现三：IACHI突变为移植死亡的独立不良预后因子

研究进一步将IEI细分为不同亚类，重点关注“影响细胞免疫和体液免疫的免疫缺陷（IACHI）”类别。29例携带IACHI胚系突变的患者，中位DFS仅为9.83个月，中位OS仅为17.0个月。多变量Cox回归分析证实，IACHI突变是总生存期的独立不良预后因子（HR=1.843，p=0.0307）。

图4 Kaplan-Meier曲线显示：与非携带者相比，携带IACHI种系突变患者的DFS和OS均显著缩短

该组患者移植后真菌感染率显著高于普通人群（34.5% vs 18.0%，p=0.049）。进一步分析显示，供者基因型对预后影响显著：接受携带相同IACHI胚系突变的亲缘供者（Mut_related）移植的患者预后较差，死亡原因多为感染、多器官衰竭或复发；而接受未携带该突变的亲缘供者（Neg_related）或非亲缘供者移植的患者，生存情况显著改善。

多因素预后模型：明确三大独立预后指标

研究构建了完整的移植预后风险模型，筛选出具备独立预测价值的三类临床指标。慢性移植物抗宿主病（GVHD）是唯一独立保护因素，可显著降低患者复发与全因死亡风险；成年患者的死亡风险整体显著高于儿童群体；IACHI胚系突变则会独立升高移植后死亡概率。值得关注的是，队列初筛检出的17例TP53变异，经指甲、口腔黏膜等非造血组织样本验证后均判定为体细胞突变。这也提示临床实践中必须采用双样本检测策略，明确区分胚系与体细胞突变，避免对患者遗传风险产生误判。

临床意义：从“配型”迈向“配基因”

传统HSCT供者选择的核心依据是人类白细胞抗原（HLA）配型。本研究提示，胚系遗传易感基因筛查应成为供者选择的重要补充维度。对于携带纯合胚系遗传易感基因突变（尤其是IEI相关纯合突变）的患者，优先选择非亲缘供者可显著改善预后；对于携带IACHI突变的患者，若拟行亲缘供者移植，应优先筛查供者是否携带相同突变。

研究团队在讨论中指出，本队列中94.4%的患者携带致病性或可能致病性胚系变异，远高于普通血液肿瘤人群报道的5%–10%。这一高比例与队列的高危特征密切相关：59.9%的患者在本次移植前曾经历复发，24.4%为二次移植。因此，该结果不可简单外推至普通血液肿瘤人群，但恰恰凸显了在高危移植群体中开展胚系遗传易感基因筛查的重要临床价值。

结语与展望

作为一项单中心回顾性研究，本研究存在一定的选择偏倚，靶向测序覆盖范围有限，部分亚组样本量较小，且未进行多重检验校正。研究团队表示，未来计划开展前瞻性、多中心研究，在更大规模、疾病特异性更强的队列中进一步验证胚系遗传易感基因在预测移植预后和优化供者选择中的作用。

总体而言，本研究系统描绘了接受HSCT的血液系统恶性肿瘤患者胚系遗传易感基因突变谱，并首次明确提出，纯合胚系遗传易感基因突变本身并不必然降低生存，但供者类型的选择可显著影响预后，非亲缘供者可为这类患者带来近翻倍的生存获益。同时，IACHI类突变的独立不良预后效应及其对供者选择的提示意义，为临床实践提供了重要的新视角。

胚系遗传易感基因突变是影响HSCT预后的重要决定因素。对于携带高危突变的患者，合理的供者选择可改善预后。这些发现进一步强调了胚系遗传易感基因突变在指导HSCT个体化供者选择中的潜在价值。

参考文献：Li Z, Yang K, Zhang C, et al. Impact of germline predisposition genes to hematologic malignancies on transplant outcomes and donor selection. Front. Immunol. 17:1880348. doi: 10.3389/fimmu.2026.1880348

专家介绍

吴彤

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液二科（造血干细胞移植）主任，医疗院长。

专业擅长：从事造血干细胞移植近40年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择重症GVHD和感染的救治、难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治、移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌）、老年移植、CAR-T后序贯移植、二次移植等均有独到的成功经验。建立了较完善的移植体系，使血液肿瘤及良性血液病的移植结果均取得移植相关毒性极低、无病生存率较高的结果。

工作经验：1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起从事造血干细胞移植。2006年-2012年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012年-2017年4月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。2017年5月起任北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

学术任职：

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会委员副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。任《中华血液学杂志》《临床血液学杂志》《Hematology/OncologyandStemCell Therapy》及《Blood中文版》编委，《Hematologyand Oncology Discovery》执行主编。

论文专著：发表论文100余篇，在国际会议上发言数十次。曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖。

郑勤龙

高博诊断中心分子诊断实验室主任，整合诊断专家组专家

北京医学会临床检验医学分会第十三届委员

美国癌症研究学会会员

上海医科大学医学学士，美国俄克拉荷马大学(The University of Oklahoma) 健康医学中心博士后

具有30多年癌症等疾病的实验室检测与研究经验，包括风险评估、早期诊断、预后、药物筛选、药效监测等。

先后在美国俄克拉荷马大学健康医学中心、美国洛杉矶加州大学临床病理和检验医学系、美国国立癌症研究所(NCI)、北欧生物科技(北京)有限公司、北欧国际生化病理研究中心(北京)公司工作。

李智慧

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液二科（造血干细胞移植）三病区主任。

• 主任医师，医学博士

• 美国Mayo Clinic访问学者

• 香港技术研究院太平青年学者

• 北京影像技术联盟血液病数字诊疗专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会儿童肿瘤营养专家协作组委员

• 中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

• 中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员

• 北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

• Radiology Science国际英文杂志编委

• 在Blood Advances、Transplantation and Cellular Therapy、Bone Marrow Transplant、Frontiers in immunology 等杂志发表数篇SCI文章

• 在ASH、EHA、EBMT、APBMT等国际血液大会发言及壁报交流共计30余次

杨可言

高博诊断中心分子诊断实验室 北京博仁医院

肿瘤精准诊疗领域从业8年，主要从事泛实体瘤和血液肿瘤的研究，聚焦真实世界研究数据挖掘、生物标志物发现等。

发表10+篇国内外学术论文，累计影响因子80+。

研究成果连续入选欧洲血液学年会（EHA）、美国血液学年会（ASH）等国际学术会议，累计30余项。