3月12日，高博医疗集团北京博仁医院医疗院长、深耕血液病与造血干细胞移植领域30余年的吴彤主任，受JCO血液线上读书会邀请，在线上为多位医生深度解读CART与移植联合治疗，直播及回看观看近2500人次。

吴主任直播内容分别聚焦“CAR-T后桥接Allo-HSCT”、“Allo-HSCT复发后的CAR-T治疗”、“B-ALL次Allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后的二次Allo-HSCT”三个议题，本期为您推出个议题。

难治复发B急淋预后是很差的，如果再做化疗，大概只有不到1/3的患者能够再次达到缓解，但是随后还是容易复发。如果在复发的状态直接做挽救性移植，无病生存率只有20%到30%。

而CAR-T这种免疫疗法，改变了这部分预后差的患者的命运，CAR-T最早在慢性淋巴细胞白血病获得了成功，后来也发现可以使70%到90%的B急淋病人神奇地缓解。但最主要的问题就是缓解以后，随后大部分病人又复发了，而且如果用了CD19 CAR-T的病人，大部分是CD19阴性的复发。医生就在想，CAR-T使这些病人达到完全缓解以后，如果接着做异基因移植，是不是可以让患者更多地持续完全缓解，甚至治愈呢？

CAR-T缓解后要不要接移植？在目前的研究中还是存在争议的。

关于CAR-T后是否要桥接移植，在美国NCI的研究中，20例难治复发的B急淋在CAR-T后，达到了微小残留病阴性的完全缓解，其中17例CAR-T缓解后就去做移植了，这17例患者截止到发表文章的时候，都是完全缓解状态。有3例病人没有去做移植，这里面有2例病人随后就复发了，所以这个美国NCI的研究支持CAR-T后桥接移植病人是获益的。

而美国MSKCC的一个研究中，CD19 CAR-T缓解以后，接移植和不接移植的病人，结局是没有差异的，所以这个研究是支持CAR-T缓解以后，桥接移植是不获益的。

那么我接下来详细展开一下美国MSKCC的这个研究，作者于2018年把这项CD19 CAR-T治疗难治复发B急淋的长期随访结果发表在《新英格兰》杂志上。

这是一个I期的成人的临床试验，CD19 CAR-T是自体的，共刺激分子是CD28，病人的中位年龄是44岁，这里面有23%都是原发难治（化疗不缓解）的病人，有60%左右的病人是重度治疗的，其中包括36%是异基因移植之后复发的病人，还有25%是复发以后用过CD3、CD19双抗治疗的病人，所以这群病人总体来说是重度治疗的，在进临床试验之前，骨髓里的白血病细胞的负荷也是比较高的，63%。

看这个临床试验的结果，中位随访时间是29个月，经过CD19-CART治疗之后，有67%的病人达到了残留白血病阴性的完全缓解。还有16%是MRD残留阳性的完全缓解，也就是83%的病人是达到缓解了，还有一小部分是没有缓解。

疗效实际上是跟CAR-T细胞在体内扩增的峰值有关的，观察MRD残留阳性的缓解和高质量的MRD阴性的缓解，可以看到疗效好的这组病人CAR-T在体内扩增的数量明显高于扩增低的，研究者还做了一些因素的分析，比如说肿瘤负荷低的病人的缓解率比肿瘤负荷高的人要高，另外一个，病人之前接受治疗越少CART疗效越好，随着重度治疗的病人疗效就会变差。

另外，Ph阳性的病人比Ph阴性的病人完全缓解率高，年轻的病人比年纪大的病人缓解率高，但是这些都没有达到统计差异。

再来看一下整个临床试验长期随访的结果，左边这个Event-Free Survival曲线，整组病人最终可能就20%的病人是无事件生存的，中位的无事件生存是半年，那么中位的总生存是12.9个月。

由这项研究得出来的结论，CAR-T缓解以后接移植和不接移植的病人，生存率是没有差异的。为什么得出这样的结果呢？

首先这个CAR-T缓解以后，有17例病人去做了异基因移植，这里面只有5例的病人是无病生存的，有6例复发了，6例死于移植相关的毒性。因此，是因为移植的结果不好，所以就没有看到移植对这些病人CAR-T缓解后带来什么生存的好处。

而我们团队的结果，关于CD19和CD22的这两个临床试验，都发表在《Leukemia》杂志上。

经过CAR-T治疗缓解以后，27例缓解的病人接移植，其中有23例病人都是无病生存的，也就是85.2%；而另外18例病人缓解以后没移植，只有一半的病人无病生存。从CD19-CART后桥接移植来看，接移植还是明显提高了病人的无病生存。

在CD22-CART之后，同样地，接移植和不接移植的无病生存率差异是72.7%vs42.9%，我们初步的临床试验看，在CAR-T达到完全缓解后桥接移植可以提高病人的无病生存率。

为了进一步证实这个结果，我们就做了更多的病例，在CAR-T缓解以后桥接异基因移植，这个研究结果在去年9月份被《British Journal of  Haematology》（英国血液学杂志）接收，在线发表了。

在这个临床试验中，所有的病人都是难治复发的B急淋，经过CAR-T以后，达到完全缓解或者完全缓解但是血相没有完全恢复正常的病人，然后就接异基因移植，中间间隔的时间是一到两个月。这个时间间隔的选择也是基于我们前期的临床试验，CD19 CAR-T缓解以后，它中位的复发时间在63天，所以我们要赶在复发之前接异基因移植。之后我们评估疗效和安全性。

一组病人是2017年8月到2018年11月，一共52例，中位年龄是8岁，有儿童、有成人，从CAR-T到异基因移植的中位时间是50天，截止到2018年底中位随访时间是接近一年。

这组病人42.3%都是具有高危因素的，比如说TP53的变异，还有一些高危的融合基因、复杂染色体核型、单体核型这些等等的不良因素。

移植类型，绝大多数是亲缘半相合的移植，还有15%的同胞相合和7.7%的非血缘移植。

而我们用的预处理方案，有31例用的是TBI氟达拉滨为主的方案，有21例是BU加氟达拉滨为主的方案，主要是一些儿童，5岁以下的尽量避免全身照射方案，担心影响生长发育。 实际上我们用氟达拉滨代替环磷酰胺，这是一个减低毒性的方案，在半相合和非血缘中，我们用了ATG这个方案，所有的病人都成功地植入了。粒细胞植入时间中位在15天，血小板植入在13天，也就是说这个方案对植入没有什么影响。

GVHD预防，就是环孢素+短程的MTX+MMF，这个方案做下来，整体的急性GVHD比以往的这种标准的清髓的方案是明显地降低了，大概降低了12%左右。重度GVHD降低了10%左右。慢性GVHD也有所减轻，局限型有27%，广泛型是6.3%。也就是说安全性还是明显地提高了。

病毒的激活也是明显地下降。比如说巨细胞病毒激活，在以往大概在90%以上，现在只有21%，EBV病毒的激活在15%，出血性膀胱炎大概降低了一半，而且这里面大部分是轻度的膀胱炎。

总体的结果，中位随访时间是334天，52例当中有46例生存，一共有6例病人死亡。其中5例都是死于原发病的复发，只有1例是死于感染。所以在我们的研究中，移植相关的死亡率非常低，1.9%。一共复发了9例，这9例有5例又去做移植后的供者细胞的CAR-T，经过治疗以后，9例当中有5例又通过CAR-T达到了完全缓解，有1例随后复发。

总体上这组病人一年的总生存是87.7%，无病生存是73%，刚才我在开头也讲了，如果这群病人不做CAR-T，很难再缓解，如果是强行移植，就有百分之二三十的无病生存率。在我们的研究中，用CAR-T使病人达到一个高质量的缓解，再桥接移植，有73.5%的病人可以无病生存。

接下来我想分享一个病例，是位年轻的女性，她2014年2月诊断B急淋，通过化疗达到完全缓解，但是她在三年之后就复发了，而且是明显的血液学复发，骨髓里头有70%的原始淋巴细胞，当时一做染色体，是一个复杂的染色体核型，这种核型一般化疗就很不敏感了，所以她再做化疗也不缓解。

这个时候，她就到我们医院来做了一个CD22的CAR-T，两周和四周的评估她都达到了残留白血病阴性的完全缓解。这时候，我们在2018年1月份就给她做了一个减低强度的清髓的预处理的半相合移植，她姐姐做了供者，这个病人植入的都很顺利，而且移植后也没有病毒激活、也没有GVHD，所以她的生活质量是非常好的，到目前已经无病生存了两年一个月。

2019年，我们集团开学术年会晚宴的时候，她和她的移植医生一起登场主持，我觉得她生活质量还是非常好的。

通过CAR-T桥接移植，我们小结一下：这组病人通过这样的策略，其实明显改善了生存。一年总生存是87.7%，无病生存是73%。而且植入没有问题，急性GVHD、慢性GVHD病毒激活都是比以往的方案明显降低，而且移植相关的死亡率很低的，所以安全性也是很有保障的。当然这组病人随访时间还短，还需要更长期的随访。

接下来，可能我们要回答的问题，就是说CAR-T缓解以后，是不是100%的病人都必须接移植？目前还需要更多的工作来得出结论。

从儿童的研究来看，我们团队潘静主任去年在《Blood》发了一篇文章，儿童难治复发B急淋经过CAR-T缓解后，没有太多高危因素的一些选择性的病例，这组病例有79%的病人是无病生存的。在儿童常常好于成人，成人可能不会重复出这么好的结果，但是也可能会帮我们识别出来有一些因素，哪些因素是必须移植的、哪些病人是可以CAR-T以后继续观察的。

专家介绍

吴彤  主任

高博（北京）血液病研究中心（北京博仁医院）医疗院长，血液二科（移植技术）主任，毕业于北京医科大学医疗系，在美国国 立卫生研究院（NIH）心肺血液所做造血干细胞基因治疗方面的博士后研4年。

具有30余年造血干细胞移植经验，擅长造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治。

现为中华医学会血液学分会会员、美国血液学会会员、国际血液学会会员、亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员（前任）及移植与细胞治疗学组副组长、女医师协会临床肿瘤专业委员会青年委员及血液淋巴肿瘤专业委员会常委、中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员、《中华血液学杂志》编委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》编委、《Blood中文版》编委。

出诊时间：每周二、周四   上午8:00-12:00

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