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这三类儿童难治复发伯基特淋巴瘤,序贯CAR-T带来什么机会?

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众所周知,80%以上儿童成熟B细胞淋巴瘤的预后很好,能获长期无病生存。法国协作组研究报道,在1989年至2007年期间用LMB89、96和 2001方案治疗了1322例儿童青少年B细胞淋巴瘤,67例复发,复发率仅5%。然而复发患儿的预后非常差,即使经过挽救化疗或移植,5年生存率不足30%


复发患儿的预后不良因素包括起病时危险度分组为B组乳酸脱氢酶(LDH)>正常值的2倍以上(2N)、病理类型非大B细胞型,复发时间在6个月以内以及多部位复发。对于这些传统化疗难以改善预后的难治复发(R/R)B细胞淋巴瘤,可尝试采取一些新的治疗手段,包括BCR信号通路抑制剂,如伊布替尼和伊维莫司,CD19特异的单克隆抗体、CD19抗体偶联药物,还有CD19 CAR-T。什么时机选择新的治疗手段呢?专家认为对二线化疗反应差的或自体移植后复发的难治进展成熟B细胞淋巴瘤,可选择CART等临床实验治疗


CART治疗儿童成熟B细胞淋巴瘤目前尚未见临床实验报道,但治疗成人DLBL的两个产品已经上市。全球的一项CD19CART治疗成人难治复发DLBL的多中心临床实验报道了58%的完全缓解率和2年持续完全缓解率37%,58%的完全缓解患者中尚有21%未达持续完全缓解。为什么呢?B淋巴瘤细胞的免疫逃逸是主要原因。


恶性B细胞逃避免疫监视的机制有多种:B细胞表面丢失了可被CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞识别的分子,以致T细胞不能发挥对B细胞的杀伤作用;B细胞表面抑制受体如PDL1的过表达;抑制酶IDO等的分泌可破坏T细胞的细胞功能并导致T细胞的耗竭。


01

序贯CART治疗儿童难治复发伯基特淋巴瘤的有效性及安全性

为了延长CART细胞在B细胞淋巴瘤患者体内的扩增和作用时间,以维持持久的完全反应,最终到达治愈的目标,北京博仁医院儿童淋巴瘤科进行了一项不同B细胞靶点CART序贯治疗儿童难治复发伯基特淋巴瘤的I期临床实验。


2018年1月17日至2019年12月7日入组23例患者,平均年龄8岁,均病理确诊为伯基特淋巴瘤,初诊分期均为III期或IV期,均接受过5个疗程以上的一线化疗。23例患者或在治疗期间复发进展,或停药后复发,二线化疗1疗程达不到部分缓解,2疗程达不到完全缓解,入组前9例带有快速进展的巨大瘤灶,10例中枢神经受累,5例骨髓受累。23例患者在入组前均经再次活检病理明确肿瘤细胞有CD19、CD22和CD20的表达。


23例患者接受了鼠源性CD19CART细胞的回输。15例达完全反应(CR)、6例部分反应(PR)和2例稳定(SD)。15例CR中,9例没有接受进一步治疗并维持中位7个月的持续缓解,而6例分别在CD19CART回输1.5月、2月、3月和6月复发。6例复发患儿中,1例因中枢浸润进展死亡,其余5例接受了CD22 CART治疗。6例PR和2例稳定(SD)的患儿当流式检测不到外周血中的CD19CART细胞时也接受了CD22CART治疗。CD22CART细胞回输与CD19CART细胞回输的中位间隔时间为80天。


CD22CART回输后,5例获得中位5.5个月的持续完全缓解,1例因中枢病变进展死亡,1例因中枢病变进展放弃随访,其余3例CR2和3例PR当流式检测不到外周血中的CD22CART细胞时接受了CD20CART治疗。CD20CART细胞回输与CD22CART细胞回输的中位间隔时间为47天。5例获得持续CR,1例PR的患者接受了人源性CD19CART治疗而终获CR。


至2020年5月1日随访结束,23例患者的中位随访时间为8个月。10例患儿接受1周期CART治疗,9例获CR,中位持续完全缓解时间为7个月;7例患者接受2周期CART治疗,5例获CR,中位持续完全缓解时间为5.5个月;5例患者接受3周期CART治疗和1例患者接受4周期CART治疗,6例均获CR,中位持续完全缓解时间为2.5个月。通过CART序贯治疗,23例患者中共有20例获CR,完全缓解率为86.9%,中位持续完全缓解时间为6个月。


对上述数据的生存分析结果显示:序贯CART治疗将无病生存率(DFS)从CART细胞回输2.5月时的50%提升至9个月的86.9%。


外周血CART细胞检测不到的中位时间是6个月,B细胞恢复至4%以上的中位时间是21个月。当流式检测不到外周血中的CART细胞时,B细胞的持续缺乏间接反映CART细胞功能的持续存在。本研究的这两个结果提示:CART序贯治疗延长了CART细胞在患者体内的存在和作用时间,从而延长了反应的持续时间。


CD19CAR T治疗期间,16例出现CRS,其中8例(34.8%)为CRSIII。CRS出现的平均时间为d1,中位持续时间为8.5天;8例出现神经毒性,其中5例(21.7%)为ICANSIII。神经毒性出现的平均时间为d6,中位持续时间为6天。CRSIII和ICANSIII患者接受了激素治疗,症状均完全缓解。


02

序贯CART治疗有巨大瘤灶的伯基特淋巴瘤


以上MRI图片展示了一例有巨大瘤灶的伯基特淋巴瘤患儿在个周期CD19 CAR-T治疗期间瘤灶的变化情况。MRI-T2显示瘤灶大小变化,从图中可以看到d7和d15瘤灶没有缩小,甚至有轻度增大;MRI-DWI显示瘤灶水肿情况,从图中可以看到d7和d15瘤灶水肿的加重;MRI-ADC的低信号提示肿瘤活性,具有类PET作用,可以看到,d7和d15的ADC由低信号逐渐升高,提示肿瘤活性逐渐减弱。MRI三个序列综合显示:CAR-T回输15天内免疫反应所致瘤灶水肿以及瘤灶活性的抑制。至d30评估时,瘤灶神奇地消失了。



CD19CAR-T回输d60PET-CT评估发现患者在上颌窦、下颌骨还有双侧胸膜出现新发瘤灶,序贯CD22和CD20CAR-T治疗,治疗结束后再次PET评估显示新发瘤灶全部消灭,患儿获得持续的完全缓解。


与上述患者类似,我们有9个有巨大瘤灶的伯基特淋巴瘤患儿接受了CAR-T序贯治疗,最后得到了88.9%无进展生存率,生存分析显示巨大瘤灶组与非巨大瘤灶组的无进展生存率(PFS)无显著差异。然而,严重CRS在巨大瘤灶组的发生率显著高于非巨大瘤灶组,我们分析治疗过程中细胞因子的变化趋势,发现巨大瘤灶组的白介素-6中位峰值明显高于非巨大瘤灶组,可见,CRS严重程度与高肿瘤负荷以及细胞因子的上调相关。


03

序贯CART治疗中枢神经系统受累的伯基特淋巴瘤



以上图片显示患者软脑膜下瘤灶经过CAR-T治疗后的完全消失。我们10例中枢受累的伯基特淋巴瘤患者经过序贯CAR-T治疗有7例达到完全缓解,完全缓解率是70%。生存分析显示中枢受累组的PFS明显低于非中枢受累组。此外,CAR-T治疗中枢淋巴瘤的安全性数据显示,中枢受累组与非中枢受累组的中枢毒性无显著差异。


我们的研究结论:多靶点CAR-T序贯治疗可以延长儿童难治复发伯基特淋巴瘤的反应持续时间;对于快速进展的巨大瘤灶和中枢神经系统淋巴瘤,CAR-T序贯治疗可为一有效的治疗选择。在我们研究中CRS和神经毒性是可控可复的


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未来提高CAR-T细胞治疗淋巴瘤的疗效探索

为了更好地克服肿瘤的免疫逃逸,我们可通过监测CART细胞在体内的药代动力学特征和功能状态以及肿瘤的MRD,寻求多靶点CART序贯的时机;从分析肿瘤微环境的分子特征入手,采用CART联合免疫检查位点的靶向治疗手段等。





专家介绍

刘英


副主任医师,医学博士,现任高博医疗集团博仁医院儿童淋巴瘤科六病区主任,曾就职于解放军总医院儿内科。中国研究性医院学会儿童肿瘤专业委员会委员《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委,主持课题:不同B细胞靶点CART序贯治疗儿童和青少年难治复发B细胞淋巴瘤的II期临床实验;儿童后可复脑病的早期预警与干预研究;神经母细胞瘤相关的肿瘤抗原及其编码基因的筛选与分析。参与课题;国家杰出青年科学基金资助项目(39825111):脐血造血干/祖细胞体外扩增的研究;北京市自然科学基金资助项目(7032028):抗B细胞肿瘤和调节免疫网络的抗原肽研究;国家十一五科技支撑计划课题:儿童白血病诊断、规范性治疗及预后评估研究;2016年首都卫生发展研究专项:儿童急性淋巴细胞白血病基因学分型的临床转化应用研究。以作者发表核心期刊论文20余篇,SCI论文2篇。



整理丨Reason

审核丨刘英主任



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