2020年美国时间12月5-8日，作为全球血液学领域**、最权威的国际学术盛会之一——第62届美国血液学会年会（ASH 2020）于线上召开。（点击查看高博团队本次学术成果：ASH 2020 | 高博团队7项研究成果抢先看，邀您共话血液肿瘤新进展）

本次ASH大会上，高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院吴彤主任团队杨帆医生两项学术成果入选壁报展示：报告了恶性血液肿瘤患者allo-HSCT后复发应用含daratumumab和venetoclax方案的安全性和有效性数据；探究了血液或免疫相关遗传易感基因对恶性血液病患者allo-HSCT后aGVHD的影响。

对于血液病患者来说，移植后如何防复发？达雷妥尤单抗和维奈托克联合治疗方案是针对什么情况进行使用？遗传易感基因对移植后GVHD有哪些影响？博仁在移植方面的特色是什么呢……杨帆医生为我们进行详细解答。

Q1

目前有哪些手段，用于移植后患者的防复发呢？

杨帆医生：我们目前对患者防复发的一些策略，从移植前到移植预处理、一直到移植后,有以下几点：

**，移植前供者的选择，这个环节很重要。博仁现在分子室可以做的遗传易感基因已经列入900多种，这些基因包括遗传免疫缺陷基因、嗜血相关基因、异常免疫激活基因以及一些恶性血液病肿瘤的相关基因。我们以患者作为主导者，看患者体内有没有这些基因的突变，把准备当供者的人来和患者做比对。如果患者体内查出了某些基因，然后用这个供者去做印证，看看备选供者会不会也有相同基因。

如果供者含有免疫缺陷基因或者异常免疫激活这类的基因，我们认为他可能在移植术后免疫重建会有问题（缓慢或者重建不良），避免选这样的供者。我觉得这个对移植医生也很重要，因为不管是从移植预处理，还是移植供者选择，都是关系到移植是否成败的关键。

我们针对供者的查体，**不是说像普通的血常规、肝肾功、生化检查，针对供者身体反应免疫系统的指标也在查，比如说NK细胞的活性，包括一些淋巴细胞亚群、特定的免疫球蛋白等，我们可能都要去检查一下。很多供者表面上看起来是健康人群，但其实查出来有一些反应淋巴细胞功能的指标是在降低的。我们选一个更好的供者，这样的话移植术后很有可能免疫重建快或者说淋巴细胞恢复得快，对预防复发也是有好处。

第二，移植前尽量把患者白血病所有的克隆清零。不管用任何的方法，包括免疫治疗CART或者是联合靶向药的手段，尽量清零。移植前的患者，如果是连残留水平的白血病我们都检测不到的话，那么就意味着患者移植后的复发几率会降低。

第三，进一步优化预处理方案。

第四，移植后将尽量降低患者免疫抑制剂的水平。对于一个高危的患者，在移植术后早期，如果没有急性GVHD（移植物抗宿主病），我们会考虑把免疫抑制剂减低到一个比较低的水平来维持，或者是尽早减停。

第五，移植术后密切监测患者肿瘤复发的情况。对于白血病的患者，我们会利用各种分子的，包括遗传的、形态的各种方法，密切监测肿瘤的情况；对于淋巴瘤的患者可能会去做一些原发病灶的评估，包括PET-CT，来密切评估他的病灶的情况。

第六，在移植术后三个月，介入维持治疗。现在由于接诊的难治复发的病例比较多，我们发现移植其实并不是这些患者的**治疗手段，可能是治疗过程中的一个很重要的环节，移植后在供者的免疫平台上，我们还是会加一些维持治疗。这个维持治疗可能是一些靶向药物或者泛靶向的药物，或者是针对这个病人白血病以前突变的某一种基因的一些靶向药物。

第七，应用比较新的药物，异病同治的理念。比如说我们今年在ASH上的摘要，CD38单抗（Dara单抗）这个药物目前批准的适应症是用于骨髓瘤的患者，但是我们发现对于T细胞的淋巴瘤移植术后复发的患者，含有CD38单抗和BCL2抑制剂药物的组合，它可能会有一些比较好的疗效，甚至于可以达到一些比较高的缓解率。所以说我们现在针对于一些新药的尝试，包括一些靶向药的联合治疗，在移植术后的维持治疗方面，我们也有一些比较有益的尝试。

第八，联合CART免疫治疗。由于我们CART免疫治疗做得很好，现在有各种各样的选择，包括人源、鼠源、双靶点。我们在之前主要是确定患者肿瘤细胞以前有什么样的靶点，如果在移植术后，我们监测到了非常低拷贝的残留水平，比如说白血病监测到有低拷贝的残留水平的话，就可以针对白血病再去做移植后的一些CART细胞治疗。这个CART可以是用供者来源的，也可以用患者体内和供者免疫耐受过的淋巴细胞再去做CART，这样的话，发生GVHD的可能性会比较低。 

Q2

您这次在ASH发表的达雷妥尤单抗和维奈托克联合治疗方案，能为患者简单介绍一下这两种药针对的情况吗？

杨帆医生：达雷妥尤单抗是细胞表面CD38抗原的一个单克隆抗体，它的批准上市是用于多发性骨髓瘤，现在我们叫Dara单抗。Dara单抗对于多发性骨髓瘤患者的疗效非常好，现在有很多含Dara的方案可以让多发性骨髓瘤的患者受益。

我们这次在ASH发表的并不是用于多发性骨髓瘤，因为现在发现有一些淋巴瘤、白血病的患者，他们在移植之前没有达到完全缓解或者有残留呈阳性，在移植术后，这一类患者就非常容易复发。所以我们入选了12例患者，这里面包含T淋母、B淋母还有一些急髓的患者，移植术后复发，用流式细胞测了肿瘤细胞的表面表达，它都表达CD38的抗原。我们就想借鉴骨髓瘤的治疗，异病同治，看看这个药是否对于淋巴瘤和髓性的白血病也有效。我们观察到入组的这些患者中，Dara单抗对T细胞淋巴瘤缓解率**。

当然除了Dara单抗以外，我们还联合使用BCL2抑制剂。BCL2抑制剂，它是一个促凋亡的抗肿瘤药物，现在很多肿瘤都在用，不只是血液肿瘤、实体瘤，有很多的临床试验在研。但是BCL2抑制剂有一个特点，它单药的效果可能不理想，我们在很多病种尤其是血液肿瘤上可以发现，BCL2抑制剂和别的药物联合，更有可能达到“1+1＞2”和增效的作用。基于这个考虑，我们把Dara单抗和BCL2抑制剂联合应用，发现还是有一定的疗效。

我觉得不断地尝试一些新的治疗、新的药物或者是新的组合，才有可能使这些特别容易复发、特别难治的患者受益。ASH的这篇摘要，目的就是去尝试一些并不是新药，但是是新组合，同时借鉴一些异病同治的理念，让患者达到更好的生存获益。

Q3

针对这类靶向药，患者应该怎么去使用，长期使用会不会耐药？

杨帆医生：这仅仅是一个初探，并不是说这个方案已经得到了推广，因为病例也少，只有十几例。目前，因为达雷妥尤单抗（Dara单抗）偏贵，如果长期治疗很多患者估计无法承受价格，而且现在国内的赠药计划仅限于骨髓瘤患者，我们入组的这些病例是无法赠药的，所以现在的维持方案是三个月一次。

其实三个月一次的周期，也并不是说就确定是这样治疗，只是说这几个患者按照这种方案来用，达到了这样的疗效。至于以后的用药剂量、用药周期等会不会调整，我觉得根据以后患者病例数增多，可能能够总结出来一定的经验，不断优化治疗方案。

Q4

遗传易感基因对移植后GVHD有哪些影响？有哪些需要患者注意的点呢？

杨帆医生：我们对所有查过遗传易感基因的移植患者进行回顾性分析，然后用特别复杂的软件系统来分析目前博仁医院分子室已入选的遗传易感900多个基因到底和移植术后的GVHD是哪些关联，其实就是筛选白细胞介素-7受体（IL-7R）这个基因。

移植之前我们就会去查患者的基因，如果基因是阳性，那患者患GVHD的可能性就会增大。从这几例患者所有的临床资料来看，不光是有基因GVHD会增高，而且重度GVHD发生率也高（移植后GVHD分一二三四度，重度就是三到四度）。一旦出现重度GVHD，对于医生来说，不仅治疗非常麻烦和棘手，而且患者的死亡率也高。

所以移植之前关注遗传易感基因，其实并不一定是只在找供者的情况下才关注，我们更关注患者是不是携带有基因的突变。如果有基因的突变，医生提示患者可能移植术后暨患GVHD或者说暨患重度GVHD的可能会增加，我们在移植之前就知道了这个问题，那么在找供者、做预处理的方案、预防GVHD的方案、之后减免抑制剂的过程中、移植术后临床观察方面，我们会更加重视这个问题，这个对于医生的提示还是挺大的。

对于患者朋友来说，他们知道博仁医院现在已经把移植做到了基因水平，提示医生的会有很多点，不是只按照教科书上或是以前老的模式来选供者、确定移植预处理。我们在移植之前，由于可以做很多基因的检测，由基因的指导给医生指导，做到医生的眼睛，我觉得这个是非常**的。所以说虽然难治复发的患者很多，但其实我们的疗效还真是挺不错。

Q5

移植后基因始终不转阴或者有残留，一般如何鉴别处理？

杨帆医生：移植后的残留一般都是和移植之前患者原来白血病的表达去比对。我们移植后需要不停地用患者骨髓的标本或者肿瘤的标本，用分子、流式和遗传的手段，和以前的肿瘤去对比，去监测它的残留。但是一旦患者出现肿瘤细胞的抬头会比较全面复发的话，我们除了按照以前的肿瘤标本去检测以外，还需要重新去做融合基因和基因突变，它有可能产生了新的基因突变才会复发，然后我们可能会重新去做全套的分子学的肿瘤评估。

多种检查互相印证。医生看检查的时候，不是只看一个检查，而是结合所有检查，再根据患者当天的情况、最近的情况进行综合分析。

目前博仁医院分子室可以用深层测序的方法，利用基因突变来监测残留。

Q6

您觉得博仁医院的特色是什么？

杨帆医生：我觉得博仁医院的特色是这些：

**，真正做到个性化治疗。来博仁的每一位患者都是VIP，有自己专属的一套治疗方案。

第二，用基因来指导移植。我们已经可以做900多种基因的检测，由基因的指导给医生提供更加**的指导。

第三，“异病同治”的思想。在童春容主任和吴彤主任的指导下，我们借鉴了一些实体瘤的靶向药来治疗白血病，异病同治的思想可能在治疗白血病领域中比较领先。

专家介绍

杨帆

副主任医师

副主任医师  军事医学科学院硕士

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师，军事医学科学院造血干细胞研究所硕士研究生，从事血液科工作近20年。中国女医师协会**届血液专业委员会委员。

专业方向为各种恶性血液病的诊治及自体、异体造血干细胞移植，老年血液病诊治，噬血细胞综合征的诊治。

擅长白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的自体及异基因造血干细胞移植及移植后合并症的诊治。

问诊咨询小tip：点击文中“杨帆医生”或者此处，进行咨询~

采访编辑丨Flora

审核丨杨帆医生