2018年6月14日-17日，第23届EHA会议于瑞典-斯德哥尔摩隆重召开，血液领域的重磅研究悉数亮相。其间，北京博仁医院的潘静医生针对“CD22-CAR-T细胞治疗15例儿童难治复发性急性B淋巴细胞白血病的疗效和安全性分析”做了口头报道，并引起大会的高度关注。【肿瘤资讯】 特邀该研究的作者、北京博仁医院的潘静医生对该研究进行现场解读。

潘静副主任医师 医学硕士

　　北京博仁医院儿童血液病区 副主任医师，医学硕士。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病数十例，疗效在国际处于先进水平。

　　潘静医生现场专访

　　学术研究团队

　　我们团队来自北京博仁医院。虽然医院很新，但我们是在童春容主任带领下一支较老的团队。从2015年开始，我们团队就从事CAR-T的相关研究工作。刚开始病例量较少，真正开始是在2015年7月份，最开始主要做CD19 CAR-T相关的临床研究，目前相关研究结果已被Leukemia杂志接收并发表。

　　CD22 CAR-T细胞的疗效

　　本研究共纳入15例儿童ALL患者，都属于对化疗耐药的患者，其中四例患者为造血干细胞移植后复发的。14例患者CD19 CAR-T治疗无反应或治疗后复发。除1例患者外，14例患者复发后白血病细胞CD19表达很低，所以无法使用CD19 CAR-T治疗。但我们发现，这群患者的共同特征在于，其白血病细胞表达CD22抗原，因此我们打算尝试使用CD22 CAR-T进行治疗。最终研究结果显示，CD22 CAR-T细胞治疗缓解率很高，完全缓解(CR)率为80%，1例患者为部分缓解(PR)，所以整体反应率为86.7%。

　　CD22 CAR-T细胞治疗的安全性问题

　　CD22 CAR-T细胞使用过程中，大家比较关注的是其副作用，也就是安全性的问题，我们这个研究中，15例患者全部治疗过程中细胞因子风暴综合征(CRS)仅为一级左右，所以处于很安全的一个状态。同时没有观察到严重的中枢毒性。而且我们对比了移植和未移植患者接受CAR-T细胞治疗的风险，我们发现移植对副作用无太大的影响，因此对这两部分患者而言，CD22 CAR-T细胞治疗的安全性是一致的。

　　CD22 CAR-T细胞治疗缓解后的治疗

　　从长期观察的数据来看，对这类患者我们推荐接受造血干细胞移植治疗。我们吴彤主任带领的移植团队非常强大。本研究中的患者在CAR-T治疗后的两个月左右进行移植，而且我们移植团队技术非常高超。这也可以解释为什么本研究中的患者长期生存率很高。这次EHA会议上，国际上报道，CAR-T治疗后移植效果不理想，因此不建议移植，但我们的观点一直都是，桥接移植是一个很好的选择。在这篇摘要里，所有患者随访3个月左右，长期生存率是91.7%，到现在目前为止，大部分患者处于无病生存状态，至于CD22 CAR-T细胞治疗是否真的帮助这群患者?换句话说是否真的有生存期获益，目前还需扩大病例量，积累大量数据和延长随访时间去验证。

　　本研究取得成功的关键因素

　　针对国外媒体比较关心的问题：该项研究为何进行地如此成功?我认为主要有以下三个方面的因素。

　　首先是CAR的设计。我们一直与张鸿声教授团队合作，其设计的CAR具有亲和力高、安全性高的特点。

　　其次是CAR-T细胞的培养。从获得CAR之后所有的操作均在我们博仁医院完成。除前面所述的CAR设计之外，第二个很关键的因素即CAR-T细胞培养。我们临床实验室邓碧萍主任团队在细胞培养方面做得做的相当出色，提供的CAR-T数目和质量非常有保证。

　　再者是临床方面。国外媒体提到临床试验外的患者是否有好的疗效时，答案是肯定的，因为部分患者病情进展非常快，如果按部就班地按照临床试验方案进行可能会延误治疗时机，因此未纳入临床试验。我们会与实验室合作沟通，具体到CAR的培养时间、预处理方案等;对每位患者进行评估，包括提前评估是否会发生严重的细胞因子释放综合征(CRS)，并且一旦发生要及时处理。在我们的研究中，CRS严重程度低，主要原因在于临床医生具有丰富的临床经验。总体来说，整理团队的力量使得研究结果非常可观。

　　口头报告：CD22-CAR-T细胞治疗15例儿童难治复发性急性B淋巴细胞白血病的疗效和安全性分析

　　背景

　　很多复发/难治性(R/R)急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者在成功接受CD19嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗后1年内发生疾病进展，并且其中大部分患者再次接受CD19 CAR-T细胞治疗无治疗反应。R/R B-ALL患者即使接受异基因造血干细胞移植(allo-HCT)，复发率仍较高。因此，亟需探索新的治疗模式和方法。

　　目的

　　评价一种新型人源化CD22-CAR-T细胞在儿童R/R B-ALL中的疗效及安全性。

　　方法

　　自2017年7月6日至2018年1月8日，北京博仁医院连续收治的15例接受CD22 CAR-T细胞治疗的儿童R/R B-ALL患者。患者中位年龄为8岁(范围：2-18岁)。疾病的中位病程为21个月(5-84个月)。在纳入该研究的15例患者中，4例患者为allo-HCT后复发，11例患者化疗后复发。14例患者之前接受过CD19 CAR-T细胞治疗。1例患者复发时，白血病细胞弱表达CD19。15例患者中，11例患者表现为血液学复发，骨髓(BM)原始细胞的中位比例为42(5-95.5)%，2例患者通过流式细胞学(FCM)检测为微小残留病灶(MRD)阳性，2例患者表现为髓外浸润(EMDs)。所有患者的白血病细胞均表达CD22。

　　本研究使用慢病毒载体系统，携带二代CAR包括来源于人源化的CD22抗体的抗CD22 scFV，4-1BB共刺激分子和CD3z信号结构区。采集所有患者的外周血单个核细胞用于制备CAR-T细胞，第7-8天制备完成。非移植和移植的患者接受CD22 CAR-T细胞输注的中位剂量分别为8.2(0.5-34.7)×105/kg和0.9×105/kg。输注后密切监测CD22 CAR-T细胞的扩增和细胞因子释放综合征(CRS)。输注后第30天通过BM检查评估疗效，通过影响学检查(超声、MRI和PET-CT)评估EMDs。对所有患者长期随访，分析影响结局的因素。

　　结果

　　在第11天±1.8天检测到CAR-T细胞(占CD3+细胞的3.2%～71.7%)的扩增达到顶峰。第30天评估疗效时, 15例患者中13例患者有治疗反应。11例血液学复发的患者中，10例获得CR或CR伴血细胞计数不完全恢复(CRi)，其中9例FCM检测MRD阴性。2例开始MRD阳性的患者中，1患者FCM检测MRD转阴。2例有EMDs的患者中，1例患者达到CR，1例患者获得部分反应(PR)(肿瘤大小：从10.0×5.3×5.9cm缩小至6.2×2.3×3.1cm)。2例患者对CD22-CAR-T治疗无反应，其细胞系细胞仍强表达CD22抗原。所有患者的CRS仅为轻至中度(0-2级)，2例患者发生1级神经毒性。是否接受allo-HCT的患者间CRS无显著性差异(P=0.41)。中位随访时间为108(46~199)天，6例患者在CD22-CAR-T细胞治疗后桥接成allo-HCT。12例CR/CRI患者中，11例获得无进展生存期(PFS)，1例 CR/CRi 患者在第50天复发。所有患者随访至今，大多数患者维持无病生存状态。

　　结论

　　该研究结果显示，对于R/R B-ALL儿童患者，CD22 CAR-T细胞治疗是一种相对有效和安全的治疗方式，可能尤其适合于之前CD19 CAR-T细胞治疗有效、复发后再次使用无效的患者。目前仍需进一步延长随访期，确定CD22 CAR-T治疗的长期结局以及进一步确定CD22 CAR-T细胞治疗后接受allo-HCT是否可降低复发率。