很多患者和家属朋友会关心，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗方案是如何选择的？医生在某一阶段选择某个治疗方案的依据是什么？是否一定要做移植？移植后复发怎么办？什么时候做CAR-T治疗？CAR-T是其他方法无效后的最终选择吗？……其实，淋巴瘤的治疗是一个整体的长期治疗过程，每个治疗节点都会面临选择。新技术、新药物逐渐应用于临床之后，DLBCL的治疗策略也随之发生了变化。

近年来，以靶向治疗、免疫治疗为代表的新药物与新技术的问世，为难治复发DLBCL患者带来更多的治疗选择。认识并了解新的治疗技术，对患者的治疗选择以及治疗过程中的沟通配合意义重大。在“小白春天”医患交流会中，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院成人淋巴瘤科胡凯主任特别为大家详细讲解了“弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略”，希望帮助大家对疾病有更为清楚的认知，在治疗选择上能够选择更准确、更适合自己的方案。

1、DLBCL的一线治疗如何选择？

目前，R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)方案仍是DLBCL的标准一线治疗方案。一线治疗是所有治疗方案里疗效相对更好、毒副作用相对更小的治疗方案，因此被推为一线治疗。

那所有DLBCL患者都采用R-CHOP方案治疗吗？不一定。一般来说，如果诊断DLBCL（非特殊类型）采用R-CHOP方案；如果诊断某些特殊类型（如高级别或者伯基特样DLBCL、原发中枢、原发纵隔DLBCL），则会选择高强度方案，如R-EPOCH方案等。但很多研究认为高强度方案不一定比R-CHOP方案有明显获益，在某些特殊亚型里疗效要好。虽然都是一线治疗，初始诊断确定病理类别，划分清楚高危因素，在选择治疗时有效率会更高一些。

此外，还有Pola-R-CHP方案在欧洲已获批一线治疗DLBCL患者。新药Pola是一种靶向CD79b的ADC药物，POLARIX研究比较了Pola-R-CHP与R-CHOP在初诊DLBCL患者中的疗效和安全性。研究结果提示，Pola-R-CHP比R-CHOP方案的缓解率更高，复发率更低；但是提高的有效率是有限的，且Pola价格比较昂贵。未来Pola在国内上市，作为一线治疗可能还需要一定的时间。

2、一线治疗缓解后是否需要维持治疗？

一线治疗后大约有60%左右的患者能够治愈，后续是否需要维持治疗？这是很多患者及家属非常关注的问题。比如，DLBCL打了6个疗程，现在是完全缓解（CR）状态，或者2个疗程就达到CR，巩固了4个疗程也是CR，但是担心复发，需不需要做维持治疗（如口服美罗华）？

理论上来讲，维持治疗是有用的，但临床试验结果显示，目前没有一种维持治疗方案能够特别有效地降低复发率。因此，DLBCL一线治疗缓解后要不要维持治疗，这就要平衡药物毒性以及经济能力。如果能够承受药物毒性，经济可以支持，那么可以选择药物维持。但是，目前也没有特别好的数据证明哪些药物可以用来维持治疗，像美罗华、来那度胺或其它药物可能对某些患者有意义。

3、一线治疗缓解后要不要做自体移植？

关于一线治疗缓解后是否需要做自体移植，国内外指南有所差异。国内指南建议年轻、高危的大B细胞淋巴瘤患者一线考虑移植。什么是高危患者？首先，IPI（危险指数）评分较高的患者，如4分、5分；第二，病理类型特别高危，如伯基特样或者双打击类型；第三，分子特点属于特别高危，比如TP53突变、MYC断裂。如果是高危患者，国内指南建议首次完全缓解时需要做移植；国外指南推荐观察，如果对化疗敏感，无论是否高危，一线治疗后如果缓解后复发了，再缓解再去做移植。

国内外指南推荐的差异是基于医学背景以及社会背景的。国外复发之后的新药治疗手段比国内要多，且商保覆盖面广，医生的治疗手段多。但国内一旦高危复发之后，可用的药物较少，且价格昂贵，几个疗程下来比移植花费还多。因此，国内专家结合中国国情，对于年轻、高危患者推荐一线自体移植以降低复发率。

4、难治/复发DLBCL，二线治疗选移植还是选CAR-T？

据了解，约40%的DLBCL患者使用一线方案疗效不好，会出现难治或复发，分为两大类：一类是缓解之后复发（＞12个月后复发）的患者，还有一类是根本不缓解（难治）或者很快复发（12个月内复发）的患者。

（1）＞12个月后复发的患者

一线方案R-CHOP缓解后，能够坚持12个月不复发，一年之后突然复发，这样的患者叫做晚期复发，这部分患者很可能对药物还是敏感的。这时需要注意，只要复发过一次就算高危患者。这部分患者需要分成两类：一类是身体状况较好、年轻，后续可以考虑做自体移植的患者；一部分是不适合移植的患者。

• 适合移植的患者——化疗缓解后，接自体移植最为获益

这部分患者一般采用二线化疗方案，反应率不一定有一线方案高，但可以尝试；或者再次采用一线方案，对有些患者也有效。

总的来说，一旦化疗有效，这部分患者有条件一定要做自体移植。原因在于，如果化疗有效，但上一次化疗完疾病复发，说明上次缓解的深度不够，体内还有残留的肿瘤细胞，所以才会复发。因此，第二次化疗争取到CR的机会后，一定要把疾病缓解得足够深，这样未来复发率才会降低。用什么样的方式最好？答案是自体移植。自体移植能最大程度地把体内的肿瘤细胞杀灭掉，然后再重建造血，这样持续缓解率高，甚至治愈率高。这部分患者最能够从自体移植中获益。

• 不适合移植的患者——考虑CAR-T治疗

一部分患者由于年龄较大（＞70岁），或者有心、肺方面的基础疾病，身体条件不好或者其它原因不能做自体移植。以往这部分患者可以给予二线化疗，但通常疗效无法维持，这样患者复发的时间会越来越快。现在我们建议患者通过二线化疗降低肿瘤负荷后，考虑进行CAR-T治疗。

目前，CAR-T治疗没有太多的年龄上限，我们中心CAR-T治疗的最大患者年龄为85岁。年龄并不是CAR-T治疗的绝对指标，关键在于身体状况。

（2）难治或＜12个月内复发患者的治疗

如果采用一线化疗方案使疾病达到缓解，但是一年之内复发，或者一线治疗后没有缓解过，或者只达到部分缓解，再继续治疗中疾病进展或者短期内复发的患者，提示这部分患者的肿瘤耐药性较强，这是比较棘手的事情。这时还是要把疾病评估成两类：一类能够做CAR-T治疗的患者，一类无法做CAR-T治疗的患者。

• 可以做CAR-T治疗的患者——CAR-T前移很有必要

这部分患者为什么要把CAR-T治疗前移？国外指南也做出了同样的推荐。国外临床试验对比了直接采用CAR-T治疗与传统二线化疗缓解后接自体移植在高危难治患者中的疗效，两篇研究结果都证明，高危难治患者直接采用CAR-T治疗的疗效显著优于传统二线化疗缓解后再做自体移植的疗效。今年美国已经批准CAR-T的二线治疗，国内也在申请相关试验。

• 无法做CAR-T治疗的患者——尝试新药免疫治疗

我们中心做了很多CAR-T案例，总结了CAR-T疗效不佳的几个重要因素：①患者的一般状况不好（生活不能自理，需要有人照顾）；②肿瘤负荷高（患者体内肿瘤细胞多、肿瘤部位高危、乳酸脱氢酶高）。因此，针对这些状态差、肿瘤负荷高的患者，建议采用新药免疫治疗，不推荐CAR-T治疗或大剂量化疗。

5、二线治疗无效，还有挽救办法吗？

二线治疗无效的患者又分两类：一类是以前没做过CAR-T的患者，一类是以前做过CAR-T后复发的患者。

（1）以前没有做过CAR-T的患者，条件允许的话，需要赶紧做CAR-T。因为这部分患者使用二线化疗无效，说明化疗没有办法缓解。二线治疗无效后，应用CAR-T彻底治愈DLBCL的比例并不是很高，约1/3患者效果较好，一次CAR-T基本能达到治愈，获得长期无病生存；1/3患者CAR-T治疗有效，但是效果无法维持，短期或者长期会复发；还有1/3的患者CAR-T完全无效。

（2）以前做过CAR-T又复发的患者，则比较棘手，有条件可做异基因移植或尝试Pola-BR、CD3-CD20双抗等方案，争取把疾病阻断在首次复发状态。首次复发后的用药机会较多，无论是移植、靶向药，还是化疗、CAR-T效果都较好，因此这个阶段的治疗是极其重要的。

综上所述，可见整个治疗过程中，无论是一线、二线、还是三线治疗，患者一定要保持相对较好的身体状态，每一线治疗对于身体状态的要求都很高。

■  专家介绍

胡凯主任

主任医师，医学博士，高博医疗（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。

本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇，参编参译著作5本。

学术任职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员，北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况：

1.实用新型专利，发明名称：一种分离装置，专利号：201420394032X

2.EHA口头汇报：

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报：

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma.

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy.

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胡凯主任出诊信息：

周一下午 13:30-16:00；周三上午 8:30-12:00

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【博仁安安】

【成人淋巴瘤科】