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治疗手记⑤ | CD7 CAR-T细胞治疗移植后复发伴髓外病灶的急性髓系白血病

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花季年华本该是追光逐梦，前程似锦，却罹患急性髓系白血病困于病床，与病魔激烈斗争。治疗达到缓解后，不幸复发，复发，再复发！得益于刘双又主任、安丽红医生专家团队以及吴彤主任、李智慧医生专家团队齐心协力，CD7 CAR-T桥接二次异基因移植，为妙龄少女带来新生和希望。

既往治疗史

患者，女，20岁。2017年3月患者因“发热1周”就诊当地医院，完善检查后确诊为急性髓系白血病（高危组），伴复杂染色体核型和PHF6、TET2、ASXL1基因突变。予以IA诱导治疗达完全缓解（CR），后行3个疗程的大剂量Ara-C和IA方案强化巩固治疗，期间多次复查骨髓完全缓解，流式残留白血病（MRD）阴性。

2017年11月骨髓检查示流式残留0.23%，于2017年12月行亲缘半相合异基因造血干细胞移植，移植后复查骨髓：MRD阴性。

2018年9月，患者骨髓复发，行HAA方案化疗联合供者淋巴细胞输注后达二次缓解，继续予2周期AA方案化疗联合供者淋巴细胞输注巩固治疗，间断复查骨髓持续缓解。

2019年9月患者出现髓外复发（无骨髓受累），髓外病灶：右锁骨区、纵膈、左侧腋窝淋巴结，予局部放疗后达到第三次缓解，此后干扰素维持治疗。

2021年10月患者髓外再次复发，髓外病灶：右腋下、左髂骨、左颈、右锁骨淋巴结。予局部放疗联合干扰素治疗无好转。2个月后骨髓复发，骨髓形态：原始细胞66%。

我院治疗情况

入院情况

2022年1月11日患者首次就诊北京高博博仁医院，查血常规：白细胞：110.67×10^9/L，原始细胞95%；免疫分型（外周血）：97.72%髓系原始细胞，表达CD13、CD33、CD38和CD7；染色体：46， XX， add（1）（p13）， add（1）（p32）， add（10）（p11. 2），del（11）（q21）， add（16）（q21），-20， +22， inc [cp10]；血液肿瘤相关基因突变：JAK3、NOTCH1、PHF6、BCOR、NF1基因突变。细胞形态及流式检查结果见下图：

初始治疗

患者入院时病情重，高肿瘤负荷，立即开始给予阿扎胞苷联合维奈克拉、芦可替尼（检测出JAK基因突变）治疗。治疗期间出现牙龈出血、肉眼血尿及感染，予以多种对症支持治疗。因并发症及血象三少的影响，以上抗肿瘤药物间断使用完成，阿扎胞苷使用7天，维奈克拉21天，芦可替尼12天。2022年3月复查骨髓：形态完全缓解，流式MRD 0.48%；但PET/CT仍显示存在多处髓外病灶。

CD7 CAR-T细胞治疗

患者为伴髓外复发的急性髓系白血病，虽经一疗程阿扎胞苷及靶向联合治疗达到骨髓MRD阳性的缓解，但仍有髓外病灶。由于患者流式检测显示有很好的CD7表达，可以考虑试用CD7 CAR-T细胞治疗清除骨髓残留白血病及髓外病灶。经患者及家属同意后，于2022年3月22日给予回输CD7 CAR-T细胞，回输后CAR-T细胞扩增良好。发生I级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热，无神经系统相关毒性表现，整个治疗过程顺利。回输后一个月评估治疗反应，患者骨髓完全缓解，流式MRD阴性，髓外病灶消失。

二次移植及随访

鉴于患者第一次移植后多次复发，且伴有髓外病灶，二次移植有助于长期生存。遂于2022年5月17日行第二次异基因造血干细胞移植，过程顺利。正常CD7阳性T淋巴细胞移植后一个月已恢复。移植后间断复查为持续缓解状态，目前患者为二次移植后7个月，仍为完全缓解状态。

关于病例的讨论

急性髓系白血病是一种成人常见的白血病，异基因造血干细胞移植是高中危病人的首选治疗。但移植后复发的患者预后极差，通过常规化疗、供者淋巴细胞输注、二次异基因造血干细胞移植等多种治疗，完全缓解率低于30%，长期存活率更低。近年来，CD19或CD22 CAR-T细胞治疗极大改善了复发/难治B淋巴细胞白血病的预后；对于复发/难治的T淋巴细胞白血病，CD7 CAR-T细胞治疗后CR率也达到63.6%-90%。然而，复发/难治急性髓系白血病由于缺乏特异性靶向抗原，一些髓系肿瘤细胞上表达的抗原又同时在正常的造血干/祖细胞和前体细胞表达，因此迄今为止仍没有有效的CAR-T治疗产品，虽然多种临床试验正在进行中。由于CD7抗原在一些急性髓系白血病患者的肿瘤细胞上表达，故CD7 CAR-T可试用于治疗伴CD7表达的髓系白血病。

本例患者为急性髓系白血病移植后反复复发，并伴有髓外病灶，既往经多次化疗、放疗、供者淋巴细胞输注及干扰素等治疗效果不佳。幸运的是，该患者对阿扎胞苷、维奈克拉和芦可替尼的联合治疗反应好，获得了骨髓形态学完全缓解，流式仍有残留病灶且髓外病灶持续存在。幸运之二的是，该患者肿瘤细胞的流式检测显示有很高的CD7抗原表达，而我院有用于治疗急性T淋巴细胞白血病的CD7 CAR-T细胞。我们于是考虑用CD7 CAR-T清除其骨髓残留及髓外病灶。

患者经CD7 CAR-T细胞治疗后不但骨髓MRD转阴，髓外病灶也完全消失。由于CAR-T前肿瘤负荷不高，CAR-T治疗非常顺利，仅有I级CRS。二次移植前髓内和髓外的完全缓解使得病人获得了较长期的持续缓解，目前已经CAR-T后9个月，二次移植后7个月，继续随访中。本例患者的成功提示CD7 CAR-T细胞治疗可能成为伴有CD7表达的复发/难治性急性髓系白血病患者的治疗选择，伴髓外病灶的患者也能获益。

■ 本文专家介绍

吴彤主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2017年5月起任北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH（国立卫生研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART缓解后序贯移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。发表论文80余篇，在国际会议上发言数十次。

中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委，《Hematology and Oncology Discovery》执行主编。

曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。