基因检测在血液肿瘤的精准诊疗中发挥着越来越重要的作用，不断助力血液病患者的治疗更加精准化、个体化。在第29界全国肿瘤防治宣传周系列公益科普活动中，北京高博博仁医院血液二科（移植科）李智慧主任对话高博诊断中心分子诊断实验室郑勤龙主任，针对血液病战友及家属关注的“如何理解移植后的基因报告”等基因检测报告热点问题，为大家进行了详尽的解答，旨在帮助大家更好地了解基因检测在血液病诊疗中的重要意义。

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01、血液病相关的突变基因有哪些？如何判断自己的基因突变属于高危还是低危，判断高危/中危/低危的标准是什么？

郑勤龙主任：我们知道，基因变异与血液肿瘤的预后、疾病进展以及对治疗的反应相关，它是决定临床预后非常重要的肿瘤生物学特征。当前分子生物学技术发展迅速，目前已知的常见血液肿瘤基因变异大概有300多种。此外，每个人携带的基因变异是不一样的，可能携带罕见的基因变异。这些基因变异作用于细胞的不同调控通路上，细胞调控出现异常就会导致细胞不能正常地完成分化，出现快速扩增或不凋亡，就会造成肿瘤的发生和发展。

不同基因的致病性是不一样的。有些基因在一些关键通路上对肿瘤细胞的存亡起到重要作用，比如增殖性基因可以让肿瘤细胞快速增长，从而发生肿瘤；凋亡基因可以让肿瘤细胞凋亡，如果凋亡基因出现问题，该凋亡的肿瘤细胞不凋亡，也会造成肿瘤细胞增殖，这是肿瘤发生的一些分子机制。这其中有一些高危基因，它的出现使肿瘤细胞增殖更快，更容易对药物产生耐药。

患者在做分子检测后，分子诊断实验室会在基因检测报告中明确标出与临床治疗以及预后相关的高危、中危、低危基因变异，临床则会根据基因检测结果，结合临床特征来调整治疗方案或后续治疗策略，包括对这些基因进行全程监测。

02、为了减少基因突变的概率，普通人平时生活工作中需要注意什么？患者移植后需要注意什么？

郑勤龙主任：目前研究显示，血液肿瘤的发生与一些家族性肿瘤遗传易感基因相关，尤其是携带比较明确的致病性基因的个体，其发生血液病的风险会增高。因此，对于有血液肿瘤或肿瘤家族史的高危人群需要引起注意，建议做基因筛查，检测是否携带高风险的致病基因变异。

对于没有肿瘤家族史的普通人，需要注意一些潜在环境因素的影响，尽量避免接触放射性因素、化学因素（苯、甲醛、染发剂）等有毒物质。

此外，年龄较大的人群发生髓系肿瘤的可能性较高，随着年龄的增长，基因变异的累积以及日光的过分暴露等，都是一些环境有害因素，所以要加强相关方面的防护。

03、wt1，nup98，CSRP2，CBFβ-MYH11等某一个基因转阳算严重吗？转阳是表示一定会复发吗，这是复发的前兆？转阳和弱阳的区别是什么？目前有哪些处理办法或者方案针对转阳基因？

郑勤龙主任：wt1基因在正常人中也会有低水平的表达，在肿瘤中会表达得比较高。移植后wt1会有一段时间仍然表达，但这不代表就是肿瘤。但是，如果移植后wt1突然升高，就要注意可能会有一些肿瘤细胞的残存。需要注意的是，wt1的特异性比较差，博仁移植中心在移植后不将wt1作为MRD的监测指标。

关于分子阳性结果，转阳有严格的定义，两次检测阳性，并且后一次检查数值比前一次检查数值高10倍，才能确定转阳，这时要特别关注疾病复发的可能性。

04、基因突变和融合基因有什么区别，两个都是导致白血病复发的主要原因吗？早期通过检查就发现基因突变或融合基因的苗头，能通过治疗提前将白血病细胞扼杀在摇篮吗？

郑勤龙主任：融合基因是一种大的结构性改变，是指两个基因发生断裂，断裂的基因重新拼接到一起，这样就形成了一个新的融合基因。比较常见的有BCR-ABL融合基因。融合基因在白血病发病中起到非常重要的作用，目前已知白血病中大概有40%~50%是由于融合基因异常导致。融合基因一般发生的时间较早，对于白血病发病来说驱动力非常大。

基因变异是指在重要功能基因上发生了点突变，或者出现插入/缺失，它也会对基因功能造成影响，导致基因不能正常发挥功能。重要的基因突变也对白血病发病起到重要作用，尤其是急性髓系白血病中的FLT3、NPM1突变是白血病发病的重要因素。

05、融合基因筛查检查，哪些表达阳性需要特别关注？哪些基因和预后关系密切，会导致预后恢复差，排异差？

郑勤龙主任：融合基因有很多种，有一些致病性很强，有一些致病性较弱，有一些可能与疾病发病没有特别大的关系。不同融合基因的临床致病性以及对治疗的反应是完全不同的。以MLL基因为例，它与不同染色体断裂形成不同的融合基因，这些融合基因在髓系白血病、淋系白血病中的预后都是非常不好的，并且特别容易对治疗产生耐药。影响临床预后的融合基因非常多，单MLL基因的融合基因就有100多个，不同融合伙伴的结果都不一样，比如MLL-AF4、MLL-AF6基因是致病性较强且恶性度非常高的融合基因，MLL-AF9是一个中等预后基因。高博诊断中心设有自己的数据库（参考多个权威数据库、国际指南、临床研究的结果），基于数据库对检测出的不同融合基因的预后、与临床的关联性给出指导信息和意见，临床医生会根据融合基因在既往研究中的预后以及对治疗的影响结果，做出临床诊疗的选择和判定。

06、基因报告中杂合和野生有什么区别？

郑勤龙主任：野生和杂合主要是描述遗传易感基因检测中的基因变异类型。野生，顾名思义就是基因天然的、正常的状态。

我们知道，每个人的基因一半遗传自父亲，一半遗传自母亲，是一对基因。杂合突变就是指，一对等位基因中，其中一个出现了问题，另外一个正常，这就是杂合突变；纯合突变是指两个等位基因都出现了问题。

07、白血病融合基因检测低于检测下限是什么意思？

郑勤龙主任：基因的定量检测中有一个下限范围，当融合基因浓度特别低，低于这个检测下限，就不能准确地进行定量。但是它仍然可以检测到基因的残存，只是不能准确地确定它的数量，但是它仍是阳性，也就是说能定性，但不能定量。

08、进仓前的NPM1基因突变还有0.03%，算强移吗？移植后能转阴吗？

李智慧主任：如果NPM1基因突变是0.03%，那么流式应该是阴性的，形态学检测应该是完全缓解状态。那么这种情况不叫强移，只是带着MRD基因水平的微小残留病灶进行移植。移植的目的就是让基因转阴，所以说移植后定期监测，正常情况下应该会转阴的。

09、移植后基因检测需要多久来定期检查一次？

李智慧主任：基因检测的频次其实是根据患者移植后病情的评估来进行检查的。比如，博仁移植中心在移植后的1个月、2个月、3个月、4个半月、6个月、9个月和1年都要进行疾病的评估。对于更高危的复发难治患者，而且携带高危基因，他们疾病评估的频次会更高一些。

在每次评估疾病的过程中，如果患者携带对疾病产生致病性影响的特殊融合基因和基因变异，医生都会在骨穿的同时进行定期的基因检测。

10、移植后，原来阳性的基因都会转阴吗？

郑勤龙主任：移植后并不是所有的基因都能立即转阴。对于一些重要的驱动性基因，也就是对白血病发病具有决定性作用的基因肯定是要转阴的，比如MLL-AF4、MLL-AF6这些基因，不转阴就会复发。

另外，有一些基因本来正常就有一些低频表达，它并不决定疾病的复发，可能会一直维持在低水平的表达。即使存在一些低频表达的基因，比如拷贝数不是很高，那么移植后通过移植物抗肿瘤效应（GVL）会把残存的基因清除掉，达到转阴。

11、移植后2个月骨穿融合基因还没清零，怎么办？

李智慧主任：需要看是哪一个基因没有清零。比如ETO基因，其实是允许它存在于0.1%水平以下的范围。对于其他的融合基因，比如上述谈到的MLL-AF4、MLL-AF6、CBFβ-MYH11基本上都是必须要清零的。如果没有清零，可以通过减撤免疫抑制剂诱导GVL，或者靶向治疗、免疫治疗等其他手段，最终将残留的白血病清零。

12、移植3个月，融合基因CBFΒ-MYH11还是阳性，0.028，请问这个基因不转有什么问题，如何能转？

李智慧主任：CBFβ-MYH11在移植后是必须要转阴的，否则会引起本病的血液学复发。如果出现阳性要通过减撤免疫抑制剂、打干扰素、DLI等治疗方式诱导GVHD，产生GVL效应把残存的白血病基因消灭掉。

13、治疗过程中基因检测起到什么作用？复发要不要做基因检测？

郑勤龙主任：治疗过程中做基因检测，目的是监测患者对治疗的反应。基因检测可以提示治疗的敏感性，如果在整个治疗过程中，基因是动态下降清零的过程，那就说明肿瘤对治疗很敏感；如果基因水平始终不下降，反而越治越高，则说明出现了耐药，这时就要考虑更换治疗方案。所以，基因检测是非常重要的。

难治复发患者可能会说在原来的医院已经做过骨穿了，为什么还要做基因检测。我们知道，复发是因为肿瘤发生了新的克隆演变和免疫逃逸，与初发病时的基因不一样了，所以必须要进行检测。

作为血液病特色医院，我们分子诊断中心的基因检测项目非常全面，检测基因的广度大，血液肿瘤相关基因检测达到339种，胚系遗传易感基因达到900+种；测序深度深，肿瘤突变基因的测序深度达到2500乘，胚系遗传易感基因的测序达到150乘，可以探测出更多新的突变和融合基因。

14、复发难治霍奇金淋巴瘤做二代基因检测能看出来是否耐药吗？做什么检查可以找到敏感有效的药物？

郑勤龙主任：做二代基因测序检测是否耐药，需要看患者是使用的哪种药物。因为药物不同，它作用的基因位点不同，所检测的药物所对应的基因及内容也不一样。比如伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼等一代二代TKI药物，用完以后会产生耐药，就需要根据患者使用的哪类药物以及用药时间来检测它的耐药点。

15、间变大细胞淋巴瘤两次复发，医生要求做700+基因检测，家里人都要，请问做这个有什么意义吗？

郑勤龙主任：一方面，一些先天的遗传易感基因变异在血液肿瘤的发展中起着重要的作用。也就是说，如果患者携带胚系遗传易感基因，那么治疗方案是不一样的。通过常规药物治疗或者其他治疗，不能完全把这些先天携带的基因清除掉，可能需要做移植来重建患者的造血系统和免疫系统。所以这时做700+血液肿瘤遗传易感基因检测，检查有没有先天遗传易感基因变异，可以指导治疗方案的选择。如果携带遗传易感基因，那么需要调整治疗方案，否则等治疗到最后，回过头来发现疾病一直不缓解或有其他并发症，这时就走了很多的弯路。所以，尤其是有肿瘤家族史的高危患者，一定要去做遗传易感基因检测。

另一方面，如果携带遗传易感基因的患者后续决定做移植，那么遗传易感基因检测对供者的选择意义重大。如果供者也携带遗传易感基因，那移植后患者可能会出现更多、更严重的并发症，甚至降低移植成功率，最后出现复发。而遗传易感基因检测可以帮助排除患者的家族易感性和家族成员中可能携带这种致病基因的可能，从而筛选出家系中更优的供者。

■  本文专家介绍

郑勤龙主任

高博诊断中心分子诊断实验室主任；

整合诊断专家组专家；

北京医学会临床检验医学分会，第十三届委员；

美国癌症研究学会会员；

上海医科大学医学学士，美国俄克拉荷马大学(The University of Oklahoma)健康医学中心博士后。

具有30多年癌症等疾病的实验室检测与研究经验，包括风险评估、早期诊断、预后、药物筛选、药效监测等。

先后在美国俄克拉荷马大学健康医学中心、美国洛杉矶加州大学临床病理和检验医学系、美国国立癌症研究所(NCI)、北欧生物科技(北京)有限公司、北欧国际生化病理研究中心(北京)公司工作。

李智慧主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

首都医科大学医学博士；

血液病数字诊疗专业委员会副主任委员；

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；

全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员；

中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员；

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员。

长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

在BMT,Frontiers in immunology,Transplantation and cellulartherapy,Leukemia&lymphoma,Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。