在刚刚结束的第29届全国肿瘤防治宣传周系列公益科普活动中，北京高博博仁医院免疫治疗专家刘双又主任以“白血病免疫靶向治疗之异病同治”为题，为大家讲解了白血病的免疫靶向异病同治的原理与进展。

所谓“异病同治”，顾名思义就是说不同的疾病可以使用同一种治疗方法。白血病的免疫靶向治疗也具有这个特质，就是不同类型的白血病可以采用同样的方法来治疗。

白血病是一种血液系统恶性肿瘤，白血病细胞（原始及幼稚细胞）在骨髓里异常增生。如果骨髓里都是肿瘤细胞，那么骨髓的正常造血功能就受到抑制，导致正常白细胞、血红蛋白和血小板减少，临床表现为感染、贫血和出血。除了长在骨髓里，白血病细胞还可以侵犯骨髓外的组织，比如肝脾淋巴结、中枢和睾丸等。常见的白血病种类有急性淋巴细胞白血病【ALL，包括急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）】、急性髓细胞白血病（AML）和慢性粒细胞白血病（CML）。成人以髓系白血病为主，儿童以急淋为主。

诊断白血病，MICM分型非常重要

白血病的MICM分型非常重要，有助于我们确定白血病的类型，制定合适的治疗方案及追踪治疗效果等，这也是白血病患者需要做很多检查的原因。形态学是基础，但仅仅依靠形态学是远远不够的，细胞免疫学，细胞遗传学及分子生物学更为重要。

Ø  细胞形态学（Morphology）：通过各种化学染色，在显微镜下观察细胞的结构、形态和染色改变，找出白血病细胞并分型。

Ø  细胞免疫学（Immunology）：需要经验丰富的技术人员使用流式细胞仪对细胞进行检测，通过检测白血病细胞表达的系列相关抗原，确定细胞的来源。

Ø  细胞遗传学（Cytogenetics）：使用染色体检查或者荧光原位杂交（FISH）技术来分析细胞染色体数目和结构的异常。

Ø  分子生物学（Molecular biology）：需要用PCR手段或者基因测序对白血病细胞进行分子水平（DNA，RNA）的检测。

MICM检查非常重要，对于疾病的诊断、评估预后、筛选靶向药物以及监测残留白血病方面都有不同的助益，不同检测手段之间相辅相成，互相补充。比如，ALL常见的TEL/AML1融合基因，它是12号染色体和21号染色易位产生的一种新的融合基因，如果患者携带TEL/AML1融合基因，通常预后较好；还有9号和22号染色体易位会产生BCR/ABL融合基因，现在有专门靶向BCR/ABL融合基因的靶向药物TKI类药物，可以显著改善该类患者的预后。这些融合基因都是肿瘤特异性的基因，临床还可以监测融合基因来追踪观察治疗的效果。如果患者的融合基因都是阴性（需要持续阴性），通常意味着治疗效果较好；如果融合基因持续不转阴或者转阴后又变成阳性，就需要调整治疗。

白血病的治疗手段
 

白血病的治疗手段主要分为传统治疗和免疫靶向治疗。

传统治疗包括化疗、造血干细胞移植以及放疗。化疗一般用于儿童ALL，儿童ALL的化疗效果很好，80~90%的低中危ALL患儿依靠化疗就可以治愈；难治复发或高危白血病患者则需要做造血干细胞移植；放疗在白血病治疗中应用较少，可用于单纯髓外复发，比如颈部淋巴结、中枢或者睾丸的肿瘤病灶。

免疫及靶向治疗是近些年迅速发展的新的治疗手段。不同于化疗的无区别攻击身体细胞，免疫靶向治疗针对具有特异性靶点的肿瘤细胞进行精准打击，针对性更好，治疗更精确，对其他脏器的损害更小。免疫及靶向治疗包括靶向异常融合基因/基因突变的靶向药物、靶向异常表达蛋白的蛋白抑制剂、靶向细胞表面抗原的单克隆抗体以及CAR-T细胞治疗等。

白血病免疫靶向治疗之异病同治

刘双又主任结合临床中的真实案例，为大家讲解白血病免疫靶向“异病同治”的原理与进展。

• 靶向异常融合基因

不同类型白血病可能存在同一个具有靶向治疗价值的融合基因，比如最经典的BCR/ABL融合基因。9号和22号染色体易位形成异常染色体，产生BCR/ABL融合基因及相应蛋白。BCR/ABL融合基因在绝大部分的CML中会有表达，部分B-ALL中也会有表达，甚至很少的混合细胞白血病、AML中也有表达。不管哪种白血病，只要患者表达BCR/ABL融合基因，都可以用酪氨酸激酶抑制剂（TKI药物）治疗。

目前TKI类药物非常成熟，已经推出第三代TKI药物。一代包括伊马替尼、氟马替尼等，二代包括达沙替尼、尼洛替尼等，三代包括普纳替尼、奥雷巴替尼等。如果伴有BCR/ABL融合基因的患者使用TKI治疗的疗效不佳，比如治疗一段时间基因仍是阳性，或者基因转阴后又变成阳性，一定要记得做ABL激酶区突变检测。如果激酶区发生了基因突变，可能对现在使用的靶向药产生耐药，需要换药。比如，出现T315I基因突变，就不能用一代、二代TKI ，只能用三代TKI药物。

此外，少数白血病患者可能存在实体瘤常见的融合基因。比如我们有一例移植后复发的AML患者，外院检查未见异常融合基因，入我院后发现其存在实体瘤常见的具有靶向治疗价值的ETV6-NTRK3融合基因。由于此融合基因很少出现在白血病中，大多数医疗机构在白血病患者中不做常规检测，因而该患者此前未发现伴有ETV6-NTRK3融合基因。我们针对其ETV6-NTRK3融合基因，给予NTRK抑制剂恩曲替尼/拉罗替尼，治疗有效。

• 靶向异常表达蛋白

多种白血病存在Bcl-2蛋白的高表达。BCl-2是一种抗凋亡蛋白，其高表达使得肿瘤细胞可以无限增殖。抑制Bcl-2蛋白后，肿瘤细胞就可以凋亡。Bcl-2抑制剂维奈克拉最开始用于AML患者的治疗，但是B-ALL和T-ALL临床应用也有效。因此，针对难治复发的各类型白血病患者，我们通常采用BCL-2抑制剂联合化疗，效果较好。

• 靶向异常基因突变

Ø  IDH基因突变在AML患者中更多见，也可见于较少的ALL患者。IDH基因突变分为IDH1基因突变和IDH2基因突变，针对IDH1基因突变是可以使用艾伏尼布，IDH2基因突变可以用恩西地平治疗。

ØJAK基因突变是一种常见于骨髓增殖性疾病的基因突变，但是较少的T-ALL、AML患者中也会有JAK基因突变。如果查出JAK基因突变，可以加用JAK抑制剂芦可替尼进行治疗。

• 靶向细胞表面抗原

靶向细胞表面抗原的治疗手段包括单克隆抗体和CAR-T细胞免疫治疗。B系肿瘤有3个主要靶点——CD19、CD22和CD20，这3个靶点既有抗体又有CAR-T；T系肿瘤有CD7和CD5 CAR-T，没有抗体，但是CD38抗体可以作为备选抗体；AML有CD33和CD123抗体，有CD371（CLL-1）和CD123 CAR-T，但目前髓系的CAR-T还不太成熟。

Ø  靶向CD19的抗体治疗

CD19/CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗可以靶向CD19抗原，常规用于B-ALL的治疗。但是，它也可以用于其他表达CD19的血液肿瘤，也就是异病同治，我们在临床中也将CD19抗体用于其他的一些情况。

病例1，AML患者二次移植后MRD阳性复发，流式可见0.47%异常髓系原始细胞。肿瘤细胞的CD19表达较好，所以该患者可以选择CD19靶向治疗。CD19靶向治疗有抗体和CAR-T两种选择，但该患者刚刚做完二次移植后不久，排异较重。以我们既往的临床经验，CAR-T治疗后会出现排异或者加重排异，特别是之前有排异的患者，因此该患者不适合CAR-T治疗。所以我们采用CD19抗体治疗，患者MRD转阴。

病例2，急性混合细胞白血病患者，化疗及靶向药治疗后骨髓形态达到完全缓解，但是流式显示0.52%的残留细胞。肿瘤细胞表达CD19，因此，该患者也可以选择靶向CD19的抗体或者CAR-T治疗。患者是混合细胞白血病，通常治疗效果较差，需要做移植，我们也做好了移植计划，只等肿瘤细胞几近清除就去移植。该患者使用了CD3/19双特异性抗体治疗，共15天，流式MRD转阴，顺利入仓移植。

Ø  靶向CD19的CAR-T治疗

我们知道，CD19 CAR-T是用于治疗B-ALL患者的。但是在少数难治复发的非B细胞急性白血病中，CD19也有表达，这些表达CD19的病人也可以采用CD19 CAR-T治疗。我们曾经总结了8例非B-ALL（7例AML，1例T-ALL）患者采用CD19 CAR-T治疗的情况，发表在国际期刊上，也是异病同治的例子。其中1例T急淋中枢复发的患者，在外院做了多次鞘注，但脑脊液中肿瘤细胞持续阳性，而CD19 CAR-T后脑脊液肿瘤细胞转为阴性。

Ø  靶向CD7的CAR-T治疗

CD7 CAR-T通常用于T急淋患者的治疗，但是也可用于治疗其他类型的患者。

病例1，AML多次复发，做过放疗、移植，还有髓外病灶。入院时肿瘤负荷高（白细胞110.67×109/L，外周血肿瘤细胞95%），一般情况较差，还伴有出血。考虑到患者做过很多次治疗，再次给予化疗效果不佳。因此，该患者第一个疗程给予阿扎胞苷+维奈克拉+芦可替尼（检测到JAK基因突变，因此加用芦可替尼）治疗。治疗后，患者骨髓肿瘤变成残留水平，髓外病灶仍然存在。因其肿瘤细胞CD7表达较好，随后给患者做了CD7 CAR-T，CAR-T治疗后骨髓残留转阴，髓外病灶消失。后续患者做了二次移植，目前是移植后近一年，随访情况良好。

病例2，系列不明的急性白血病。所谓系列不明就是肿瘤细胞的来源较早，还没有分化到T、B或者髓系细胞，虽然没有特异性的系列抗原，但通常可能会有髓系或淋系相关抗原表达。患者是移植后复发，再次化疗无效，化疗后的检查结果显示原始和幼稚细胞还有21%。但患者肿瘤细胞的CD7表达较好，因此我们给她做了CD7 CAR-T治疗，回输细胞20天后骨髓检查达到形态学完全缓解，流式MRD阴性。目前患者正在移植仓中接受进一步的治疗。

结语

总的来说，白血病的免疫靶向治疗显著改善了患者的预后，延长了患者的生存。如果白血病患者存在具有治疗意义的特异性靶标，可以尝试相关的免疫靶向治疗。不同的白血病可能有相同的治疗靶点，针对白血病特异性靶标的异病同治，给一些难治复发的白血病患者提供了新的治疗选择。

■  本文专家介绍

刘双又主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液一科（普通血液病）十二病区主任；主任医师；德国海德堡大学医学博士。

曾长期在武汉华中科技大学附属同济医院工作，专业为血液/肿瘤。近几年在北京博仁医院主要从事各种难治/复发血液肿瘤的诊断和治疗，特别是CAR-T细胞免疫治疗及相关临床研究。

多项研究成果发表在国内外医学期刊上，如Blood Cancer Journal，American Journal of Hematology，European Journal of Cancer，并多次在ASH，EHA，EBMT等国际血液学大会进行口头发言及壁报展示。