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APBMT 2023 | 李智慧主任:RAS基因突变恶性血液肿瘤异基因移植后使用曲美替尼维持治疗,可显著降低复发率,改善预后生存

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2023年10月26日-29日,第28届亚太地区血液和骨髓移植年会(APBMT 2023)将于印尼盛大召开。APBMT会议是亚太地区造血干细胞移植技术合作与学术交流的重要平台,旨在全面介绍骨髓移植相关领域的最新研究进展。本次APBMT大会上,高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧主任口头报告“Maintenance Therapy with Trametinib after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with RAS Mutated Hematologic Malignancies”(RAS突变血液恶性肿瘤患者异基因造血干细胞移植后的曲美替尼维持治疗),【摘要号67】。

RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路的异常激活在白血病的发生中具有重要作用。MEK抑制剂可能是治疗RAS突变血液恶性肿瘤的潜在药物。本研究回顾性分析了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后使用曲美替尼维持治疗在RAS突变血液恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。

研究纳入2018年1月至2023年1月在高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院接受allo-HSCT的61例RAS突变血液恶性肿瘤患者。疾病诊断包括急性髓系白血病(37.7%)、急性B淋巴细胞白血病(54.1%)、急性T淋巴细胞白血病(5.0%)和其他(3.3%)。中位年龄为15(1-68)岁。移植前,有5例(8.2%)患者伴有髓外病变,16例(26.2%)患者伴有染色体异常。53例(86.9%)患者接受了二线治疗。15例(24.6%)患者行二次移植。移植前疾病状态评估包括完全缓解(68.9%)和未缓解(31.1%)。供者类型包括同胞全相合供者(8.2%)、非亲缘供者(18.0%)和半相合供者(73.8%)。采用以全身照射/氟达拉滨(54.1%)或白消安/氟达拉滨(45.9%)为基础的清髓性预处理方案。25例(41.0%)患者在移植后接受了曲美替尼维持治疗(曲美替尼组),36例(59.0%)患者在移植后未接受任何维持治疗(对照组)。两组患者的临床特征无显著差异。曲美替尼治疗开始的中位时间为94(63-178)天,中位剂量为1(0.5-2)mg每天。

研究结果显示,中位随访16.5(16.8-24.8)个月,总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为81.2(68.6-89.1)%和73.0(59.7-82.5)%。曲美替尼组OS率和PFS率分别为91.5(70.0-97.8)%和88.0(67.3-96.0)%。对照组OS率和PFS率分别为73.9(55.9-85.6)%和65.8(47.7-78.9)%。曲美替尼维持治疗可显著改善OS和PFS(P=0.044;P=0.041)。曲美替尼组的复发率显著低于对照组(12.0% vs. 28.0%,p=0.031)。曲美替尼维持治疗的中位持续时间为270(30-630)天。9例(14.8%)患者由于副作用暂时停用曲美替尼,12例(19.7%)患者调整剂量。曲美替尼治疗期间出现2级副作用,未见≥3级副作用。最常见的不良事件为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、鼻衄、中性粒细胞减少性发热和疲劳,均可耐受且可逆。未观察到器官毒性或药物相关死亡。

本研究表明,移植后使用曲美替尼维持治疗RAS突变血液恶性肿瘤患者是安全有效的,并且可以显著降低复发率,改善OS和PFS。未来需进一步开展更大样本量的前瞻性、随机、对照临床试验。

李智慧主任谈——

患者中间广为流传的一句话就是“北京高博博仁医院是恶性血液肿瘤患者的最后一站”,所以我们医院的患者大多是复发难治型。这些患者在外院给予常规化疗、放疗后治疗效果不佳,经过多线治疗后仍然复发,对医生而言,想要把这类经常规化疗药物筛选后的复发难治型患者治愈,就提出了极大的挑战。考虑到血液肿瘤存在显著的生物学和遗传异质性,对目前日新月异的分子靶向治疗和免疫治疗的广泛应用提出挑战。再加上我们医院分子实验室特别强大,二代测序技术尤其是深度测序可以检测出更多的融合基因和突变基因,从而有助于筛选出相应的靶向药物进行靶向治疗,且部分基因变异可以作为监测残留白血病的标记,以便判断治疗反应。

临床工作中我们发现很多患者携带RAS突变基因。RAS基因属于原癌基因RAS家族,负责编码Ras蛋白, Ras蛋白通过参与RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路,调控基因转录和细胞周期,与细胞增殖密切相关。当RAS基因发生变异时其编码的Ras蛋白将处于持续激活状态,导致细胞增殖失控,进而形成肿瘤。RAS变异多见于黑色素瘤、结直肠癌,及恶性血液病中。

Trametinib(曲美替尼),是一种小分子,ATP 非竞争型MEK抑制剂,为首个上市的MEK 抑制剂,2013 年被批准用于治疗BRAF V600E/K 突变转移性黑素瘤[1]。George 等[2]的最新研究表明,曲美替尼等MEK 抑制剂可以减少包括KRASG12V 突变等引起的ERK 过度激活的前B 细胞急性淋巴细胞白血病,且与PI3K∂抑制剂CAL101 联用可以增加细胞毒性。在体外试验中,多种肿瘤细胞包括AML 及CML 均对曲美替尼敏感[3],该抑制剂与伊马替尼联用可以协同杀伤CML 细胞并且延长慢粒小鼠的存活[4]。其在体内外作用均可增加ALL对化疗药物的敏感性,可能可以提高难治复发白血病的疗效并在一定程度上逆转药物耐药[5]。因此我们将曲美替尼应用于RAS突变的血液恶性肿瘤移植后维持治疗中,被证明是安全有效的,并且可以显著降低复发率,改善OS和PFS

不断将新的治疗理念的新的治疗方式应用到复发难治型血液恶性肿瘤中,提高复发难治型患者的治愈率,是我们不断精进、共同努力的方向。

参考文献

[1] Uehling D E, Harris P A. Recent progress on MAP kinase pathway inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25(19): 4047-4056.

[2] George A A, Paz H, Fei F, et al. Phosphoflow-Based Evaluation of Mek Inhibitors as Small-Molecule Therapeutics for B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. PLoS One, 2015,10(9): e137917.

[3] Jing J, Greshock J, Holbrook J D, et al. Comprehensive predictive biomarker analysis for MEK inhibitor GSK1120212[J]. Mol Cancer Ther, 2012, 11(3): 720-729.

[4] Ma L, Shan Y, Bai R, et al. A therapeutically targetable mechanism of BCR-ABLindependent imatinib resistance in chronic myeloid leukemia[J]. SciTransl Med, 2014, 6(252): 121r-252r.

[5] Jones C L, Gearheart C M, Fosmire S, et al. MAPK signaling cascades mediate distinct glucocorticoid resistance mechanisms in pediatric leukemia[J]. Blood, 2015, 126(19): 2202-2212.

本文专家介绍

吴彤主任

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任,医疗院长。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长,血液病数字诊疗专业委员会主任委员,女医师协会靶向专业委员会副主任委员,中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

毕业于北京医科大学(现北京大学医学部)医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师,从事血液病的诊断与治疗,自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2017年5月起任北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH(国立卫生研究院)心肺血液所做博士后,主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植30余年,是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验,对移植方式的选择,重症移植物抗宿主病(GVHD)和感染的救治,难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治,移植后的免疫治疗(针对白血病、病毒、真菌),老年白血病的移植,CAR-T后序贯移植,二次异基因移植等均有独到的成功经验。建立了较完善的移植体系,使血液肿瘤及良性血液病的移植结果均取得移植相关毒性极低、无病生存率较高的结果。

中华医学会血液学分会会员,美国血液学会会员,国际血液学会会员,亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长,女医师协会靶向专业委员会副主任委员,女医师协会血液专业委员会常委,中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员,中国医院协会血液学机构分会副主任委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委,《Hematology and Oncology Discovery》执行主编。

发表论文90余篇,在国际会议上发言数十次。曾荣获优秀教师奖,英语教学二等奖,中华医学科技进步二等奖,北京市科技进步一等奖,解放军总后勤部科技进步二等奖,APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。

李智慧主任

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院血液二科(移植技术)三病区,副主任医师。

首都医科大学医学博士;

血液病数字诊疗专业委员会副主任委员;

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员;

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员;

全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员;

中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员;

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员。

长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作,在造血干细胞移植(HSCT)治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

在BMT,Frontiers in immunology,Transplantation and cellulartherapy,Leukemia&lymphoma,Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

数次在美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,欧洲骨髓移植年会EBMT,亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。



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