病例介绍

　　患儿，女，7岁。急性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(中危，CR1)，中枢神经系统白血病, 按CCLG-15方案中危化疗1年，右下颌肿大1月入院。

　　确诊过程

　　2018-05-21 首诊我院

　　2018年4月患儿无明显诱因出现右下颌进行性肿大，最 大约8cm×5cm×4cm，伴触痛，皮温高，不伴发热、头晕头痛及恶心呕吐。在当地医院抗感染疗效欠佳，期间反复复查骨髓及脑脊液均未见异常。2018年5月15日在外院行右下颌肿块穿刺，病理活检提示：形态学符合淋巴瘤，免疫组化：MPO(局灶少数+), CD20 (散在+), PAX-5 (弥漫+)， TdT+, Ki-67(约90%+), CD7-, CD3-, 符合“B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤”诊断。为求进一步诊治，2018-05-21收入我院。

　　入院后PET-CT检查：右侧颈部、颌下及锁骨上多发软组织及肿块，葡萄糖代谢增高，(SUV1.2/1.7)符合B淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病表现;右侧下颌支骨质受累破坏;全身多处骨髓葡萄糖代谢弥漫性不均匀增高，部分髓腔内软组织影，符合肿瘤广泛骨浸润表现。

　　入院整理初发病病史

　　患儿初发病血常规白细胞最 高9.4×109/L。

　　骨髓MICM分型(外院)：形态(M)94.2%为原始幼稚淋巴细胞，胞体大，核规则，胞浆少，染蓝色，部分细胞见空泡。流式免疫分型(I)：84.5% 异常幼稚B淋巴细胞，高表达CD19, CD22, CD38, HLA-DR, CD58, cCD79a, 部分表达CD10, 不表达cIgM。细胞遗传学(C)：46, XX, der(19)t(1;19)(1;19)(q22; p13) [10]分子生物学(M): 融合基因筛查 E2A-PBX1融合基因阳性，未定量。血液肿瘤相关基因突变未查。

　　(初发病)全身髓外评估：脑脊液甩片+流式免疫分型提示存在白血病细胞。

　　影像学未评估。

诊断与鉴别诊断思路

　　1.原急性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤髓外复发： 患儿初发病时骨髓染色体存在t(1;19)(q22;p13)，虽不是常见的t(1;19)(q23;p13)，但融合基因筛查存在E2A-PBX1阳性。考虑患儿为急性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1阳性。存在此种融合基因的患儿，在发病和治疗过程中容易出现髓外白血病，患儿发病时既存在中枢神经系统白血病，也符合这类病例的临床特点。故入院时右下颌包块高度怀疑为本病的髓外复发，需要做右下颌肿块组织的E2A-PBX1检测以明确诊断。

　　2.继发淋巴瘤：患儿初发病时虽融合基因筛查存在E2A-PBX1阳性，但未通过FISH及融合基因定量验证。治疗过程中也未进行E2A-PBX1融合基因定量的监测，无法评估患儿何时达到分子学缓解。右下颌包块在当地医院仅做了病理及免疫组化，未行流式细胞学检测比较其免疫表型是否与初发病骨髓肿瘤细胞免疫表型一致，故不能排除继发淋巴瘤的可能。

　　确诊方法：

　　因入我院时患儿骨髓及脑脊液均未检测到肿瘤细胞，无法验证其初发病时的诊断是否正确。 故取患儿初发病骨髓玻璃涂片及右下颌包块病理白片行TCF3/PBX1 FISH检测。

　　患儿初发病骨髓玻璃涂片FISH结果(见图1)：在分析的400个骨髓细胞中，检测到TCF3/PBX1基因位点融合的细胞数为114(28.5%)，大于阳性结果判读阈值, 提示存在E2A-PBX1融合基因。证实患儿为急性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1融合基因阳性。

　　右下颌组织病理白片FISH结果：在分析的100个组织细胞中，融合细胞比率为34%，大于融合阳性结果判读阈值，提示存在E2A-PBX1融合基因。证实患儿右下颌包块中的肿瘤细胞也存在E2A-PBX1融合基因，最终确诊患儿为急性B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴E2A-PBX1融合基因阳性，髓外复发。

图1、初发病骨髓玻璃涂片和病理活检组织FISH检测

治疗过程

　　患儿治疗1年后,PET-CT显示早期髓外广泛复发，提示预后不良。入院后给予VLD(Dex 20mg/m2×4d+L-ASP 1万单位×4d+VDS 1mg d1)再诱导方案后，患儿肿块短暂缩小后迅速增大，故此类病人靠化疗完全缓解及长期无病生存概率低，跟家属沟通，家属自愿进入自体鼠源化CD19-CART临床试验。遂采集患儿外周血淋巴细胞，培养鼠源化CD19-CART细胞。

　　2018-05-28至2018-06-04行CART前预处理方案： VLD+IDA+Flud+CTX

　　2018-06-06 (0d) 回输CD19-CART细胞，细胞数为4.28×106/kg。

　　2018-06-10 (+4d) 发热，右下颌包块迅速增大，皮温高，触痛，拒触。

　　2018-06-12 (+6d) ALT/AST升高 4倍， 全身潮红，水肿。右下颌包块进行性肿大，累及下颌体及颈部，压迫气管。给予甲强龙20mg入壶控制CRS。

　　2018-06-14 (+8d)热平，肝功恢复正常，全身水肿消失，右下颌肿块消失，CRS等级2级(见图2-3)。

　　2018-07-09 (+33d)血象恢复，骨髓及脑脊液评估：分子学缓解状态。影像学评估 PET-CT(见图4): 全身多发高代谢灶较前消失。

图2、患儿治疗过程中体温变化

                                                                         治疗后+33d                                      治疗前

 

　　下一步治疗方案：

　　患儿2018-07-13至2018-08-03行头颅+全脊髓+右下颌局部放疗，患儿家属拒绝行异基因造血干细胞移植，家族性遗传易感基因筛查(见图6)提示无明确致病的高危基因，故拟于2018-08-10回院行自体人源化CD22-CART细胞序惯治疗。