多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性肿瘤，多见于老年，药物难以治愈。近年来大量新药问世，治疗方法主要包括化疗，万珂等蛋白酶抑制剂，沙利度胺、雷利度胺等血管及免疫调节剂，自体造血干细胞移植，大大改善了其生活质量及生存期，但是仍然不能治愈。异基因移植虽然可以治愈部分患者，但是大多数患者因为年龄大及脏器损害，难以接受。MM一旦复发，同时伴有中枢神经系统浸润，且肿瘤细胞有TP53基因变异，均提示疾病预后极差，虽然不断有新药涌现，但据既往文献报道此类病人总的平均生存期可能不足半年。近年，我国南京传奇公司开发了BCMA-CART，治疗BCMA阳性的难治复发MM取得较好疗效。

但是CART治疗风险大，现将一例伴TP53基因变异及中枢神经系统浸润的难治复发MM患者的治疗过程报告如下。

一、来我院前外院诊治过程

患者，男，66岁，确诊多发性骨髓瘤4年余，第二次复发3月余来我院。

患者2014年10月无明显诱因出现乏力、伴尿中泡沫增多。就诊于当地一著名血液病研究所查血白细胞（WBC）15.36×10^9/L，血红蛋白（HGB）70g/L，血小板（PLT）40×10^9/L；骨髓细胞形态发现异常浆细胞43%，流式细胞分析示异常浆细胞表达CD138、CD56、CD38、cKappa；血清及尿免疫固定电泳显示为IgG-κ型单克隆免疫球蛋白；诊断为多发性骨髓瘤（IgG-κ型）。予PDD（硼替佐米3.5mg d1、4、8、11，多柔比星脂质体，地塞米松20mg d1-4、d8-11）治疗1疗程后达到完全缓解(CR)，但出现肺部感染；调整为VD（长春新碱，多柔比星脂质体）化疗1疗程。感染控制后，予PDD方案化疗13疗程，期间予沙利度胺维持治疗半年。

2018年6月自觉乏力、双下肢麻木感明显，骨髓及血清免疫固定电泳检查提示MM复发。予VRD（硼替佐米 2.2mg 第1、4、8、11天，来那度胺 25mg /天QD，地塞米松 40mg）治疗5疗程后复查骨髓再次全面复发。2019年1月4日予IRCO（伊沙左米 4mg 第1、8、15天，来那度胺 25mg 第1-21天，环磷酰胺50mg第1-14天，地塞米松20mg第1-2天、第8-9天、第15-16天）治疗1疗程来我院。

既往反流性食管炎病史。抽烟30年，平均40支/日，已戒烟4年。一妹妹有溶血性贫血病史。

二、入我院后诊治

入院查心率107次/分，其它生命体征正常。查血WBC2.34×10^9/L，HGB70g/L，PLT57×10^9/L；血球蛋白81.2g/L；血β2微球蛋白 6.81mg/L;骨髓异常浆细胞60%，流式细胞分析异常浆细胞完全表达CD269（BCMA）、CD38、CD138、CD56、CD81dim及胞浆Igκ；用二代测序技术(NGS)检测339种血液肿瘤基因，发现TP53基因功能丢失性变异，以及KRAS、DNMT3A、PRDM1基因变异。脑脊液细胞数2×10^6/L，流式细胞分析8.51%为异常浆细胞。肺部CT示两肺感染。

入我院骨髓细胞形态如下：

入我院骨髓流式细胞分析如下：

NGS检测339种血液肿瘤基因检测报告如下：

由于患者病史4年余，反复化疗期间本病多次复发，且末次复发后给予新型蛋白酶抑制剂伊沙佐米联合化疗仍无效，估计肿瘤细胞耐药、预后不良。单纯化疗达到完全缓解可能性极小。家属表示知情并要求行BCMA-CART细胞治疗。

中枢神经系统肿瘤多是CART治疗后神经毒性的主要原因，为减少CART治疗后中枢神经毒性，给予间断腰穿鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞 4×10^6/L，流式细胞分析示1.65%为异常表型浆细胞。然后开始CART细胞治疗。由于患者年龄大，基础心率快，环磷酰胺对心脏毒性偏大，故回输CART前仅给予氟达拉滨 50mg×3/天共三天，停化疗后回输BCMA-CART细胞 5.2×10^5/kg体重。

回输BCMA-CART细胞后第4天开始患者自诉安静状态下心率较前略有增快，第7天心率最快达140次/分左右，第8天患者出现反复发热、体温均在38℃以上，给予布洛芬混悬液口服可短暂降至正常。第9天出现持续高热、最 高体温达40℃以上，给予退热药无法降至正常，最 高心率可达170次/分，并出现喘憋、小便明显减少；查体示腹部膨隆、双肺可闻及干湿性啰音。考虑前述表现为CART细胞增殖及杀伤肿瘤细胞产生的细胞因子释放综合征（CRS）。考虑患者年龄大，既往化疗时间长，担心CRS引起致命性并发症，给予大剂量激素并行血浆置换3次，对症支持治疗。后患者体温正常，其它生命体征平稳。

回输CART细胞后第15天查骨髓形态及流式未见异常浆细胞，血清IgG明显下降。第27天血常规：WBC 2.93×10^9/L，NEU 0.25×10^9/L↓，HGB 88g/L，PLT 28×10^9/L，血肌酐正常出院。患者出院后血细胞逐步至正常水平。

因患者MM细胞有TP53基因变异，即使达到缓解仍容易复发，故院外口服维奈托克（BCL2抑制剂）联合奥拉帕尼靶向治疗。第92天依据国际骨髓瘤工作组(IMWG)的标准，评估患者获得完全缓解（CR）。CART后第43天出现低热、咳嗽、咳痰，肺部可闻及湿罗音，胸部CT示下肺多发条片状阴影，考虑为肺部感染，输丙种球蛋白、予以舒普深、利奈唑胺、口服伏立康唑抗感染一周好转出院。至今，患者接受CART治疗4个月，目前患者一般情况好，生活质量好。

以下为BCMA-CART细胞回输后患者各项指标变化：

1. 白细胞（WBC）及淋巴细胞（Lym）绝 对值：

2.血CART细胞绝 对值：

3.血IgG变化：

4. 肌酐(CREA)、尿酸(UA)及尿素氮(BUN)：

治疗前后肿瘤负荷变化：

三、讨论

MM属于不可治愈性疾病，一旦复发，同时伴有中枢神经浸润，且肿瘤细胞发生TP53基因变异，均提示疾病预后极差，虽然不断有新药涌现，但据既往文献报道此类病人总的平均生存期可能不足半年。

对于MM患者，BCMA-CART细胞治疗已在各种临床试验中证实其疗效。本例患者先后经过多疗程化疗联合其他治疗，仍不能控制其疾病进展，唯有尝试新的治疗方法。我们用BCMA-CART细胞成功治疗该例，显示BCMA-CART对于BCMA阳性的难治复发性MM患者的治疗前景。虽然治疗过程中，患者经历了严重的CRS，但是经过及时正确的治疗，最终患者顺利平稳的度过了CRS期，且获得完全缓解。

根据既往报告，BCMA-CART治疗即使获得完全缓解(CR)，几乎会复发，尤其是伴TP53基因变异的患者，我们采用BCL2抑制剂联合奥拉帕尼靶向治疗，其具体机制：多聚ADP核糖聚合酶(PARP) 是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤，奥拉帕尼是PARP抑制剂，可以有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，在存在TP53变异所致DNA修复缺陷时，通过“合成致死”机制，促使癌细胞凋亡；BCL2是细胞凋亡抑制蛋白，联合BCL2抑制剂可进一步促进肿瘤细胞凋亡。此种治疗方案是否可延长缓解期需要长期观察。另因MM细胞上表达CD38、CD138，我们尚可以通过序贯CD38-CART、CD138-CART细胞治疗并联合靶向治疗来延长CR期。

综上，BCMA-CART细胞治疗为BCMA阳性的难治复发性MM患者带来了福音，相对于传统的化疗，如能很好控制治疗过程中并发症等，可以显著提高此类患者的治愈率，缩短住院时间，提高患者后期的生存质量。