遗传易感基因在血液肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，其在疾病的精准诊疗过程中更是意义重大。本期中，北京高博博仁医院免疫与靶向治疗学科带头人童春容主任将为病友及家属分享900+遗传易感基因检测在血液肿瘤治疗中的重要性。北京高博博仁医院从2017年的700+发展到如今的900+遗传易感基因检测，这项基因检测方法已经累积了越来越多的患者，也帮助患者在治疗过程中少走了很多弯路。

900+恶性血液肿瘤遗传易感基因的分类

北京高博博仁医院的900+血液肿瘤遗传易感基因主要包括以下几类：DNA修复、DNA复制、转录因子和转录调控、蛋白质翻译、染色体组织和重塑、蛋白质稳定调控、RNA稳定性调控、DNA甲基化和去甲基化、蛋白质乙酰化和去乙酰化、先天免疫异常、代谢异常、抑癌基因与致癌基因以及免疫缺陷相关基因等。

总的来说，这些遗传易感基因变异通过影响造血免疫细胞增殖、分化、凋亡导致血液肿瘤。

恶性血液肿瘤发生的多种原因

绝大多数血液肿瘤的发病是先天（内因）与后天（外因或环境）多因素共同作用的结果。这解释了为什么在相同致癌因素条件下，一些人患癌，而另一些人不患癌；一些恶性肿瘤患者接受放化疗后易患其它肿瘤，而另一些不会。因此，称这类为先天性基因或染色体异常。

1、先天因素

先天基因变异（又称为胚系基因变异）和/或染色体异常，也是引起血液肿瘤的原因之一。

近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现越来越多的先天基因变异（简称易感基因）或染色体异常与恶性肿瘤的发生发展有关，携带这些易感基因者患恶性肿瘤的概率明显高于其它人群。世界卫生组织（WHO）已经将髓系及淋巴细胞系遗传易感性血液肿瘤单独分类。

研究显示，达50%的儿童亚二倍体急性淋巴细胞白血病（ALL）携带先天TP53基因变异；7%的骨髓增生异常综合症（MDS）、72%的伴-7的MDS携带有先天GATA2基因变异；7%~11% 伴CEBPA变异的急性髓性白血病（AML）携带先天CEBPA变异；唐氏综合征继发的髓系白血病常有体细胞GATA变异，多为M7；继发B-ALL伴ETV6-RUNX1者同时有CRLF2变异者比其它患者多10倍，可能对JAK抑制剂有效；伴RUNX变异的AML要注意是否有遗传血小板异常；EBV+的非霍奇金淋巴瘤（NHL）要注意先天免疫缺陷，如1型X性联的淋巴增殖性疾病。

对治疗相关性肿瘤患者要注意携带有先天基因，如先天TP53变异者易发治疗相关性髓系肿瘤；75%的FA患者在45岁前发生实体瘤，40%的DC患者在40岁前发生实体瘤；21%的发生治疗相关性AML的乳腺癌者携带有先天BRCA1、BRCA2、TP53、CHEK2、PALB2基因变异；50%的治疗相关性ALL携带有先天TP53基因变异；80%的携带FANCD1/BRCA2双变异者在10岁前发生AML；1/1000的新生儿有t(15;21)异常，T(15; 21)发生罗伯逊易位的患者发生B-ALL伴iAMP21是其它类型的2000倍。

2、后天因素

• 化学毒物：化疗药、吸烟、苯等化学毒物；

• 辐射：放疗、环境辐射物；

• 病原：EBV、HCV、幽门螺旋杆菌、人类疱疹病毒6-8型病毒；

• 多种原因导致长期免疫低下（如长期服用免疫抑制药、艾滋病、长期情绪低落、过度劳累等），导致易感血液肿瘤。

检测900+遗传易感基因在恶性血液肿瘤治疗中的意义

1、900+基因检测可以帮助确定是否需要异基因造血干细胞移植（allo-HCT）

童主任强调，先天易感血液肿瘤如果伴发以下问题，应考虑异基因移植：标准化疗后发生严重感染、标准化疗后血液细胞严重低下难以恢复，影响及时治疗、标准化疗后产生致病性新的染色体或基因变异、标准化疗后不能在规定时间内达到相应的疗效，或者疾病复发。

童主任分享了几个具体案例：

案例1是一例遗传免疫缺陷导致长期EBV感染的淋巴瘤患者，反复化疗8疗程，家族中有多个肿瘤患者。7年前查父母各携带一UNC13D突变，但未移植。查700种遗传易感基因，显示其父母均携带遗传易感基因，选择好非血缘供者准备移植。患者半年前发热，血EBV-DNA很高，诊断遗传性HLH，移植后及时控制病情，最终获得康复。

案例2是一例遗传免疫缺陷导致HHV7感染及HLH的患者，经治疗病情反复。基因测序发现患者穿孔素基因突变，做了非血缘移植，完全缓解至今24个月。该患者家族五代没有疾病史，但后续基因检测发现，其家族中有7人携带穿孔素基因缺陷。患者的父母各携带一个缺陷基因，遗传给患者导致患病。

案例3患者出生时就有皮疹，反复皮疹13年，经过多年治疗后来到医院就诊。基因测序显示患者的父亲和爷爷携带相同的基因变异，导致免疫球蛋白降低，NK细胞比例下降。经过基因专家分析，选择母亲作为供者顺利移植，痊愈至今。

因此，对于遗传性的严重的血液/免疫系统疾病应该进行异基因造血干细胞移植；否则化疗可能导致严重感染以及对肿瘤无效且发展快，甚至治愈机会。

2、检查异基因供者900+基因检测可以帮助确定异基因造血干细胞移植后复发原因，以及是否需要更换供者进行二次移植

案例1是一位B急淋患者，2017年1月接受了姐供妹的移植，7月复发，回输了CD19和CD22 CAR-T后缓解。2019年2月全身多发髓外白血病，后来得知第1次移植的供者姐姐是甲低，因此第2次移植时更换了供者，选择患者的儿子做供者移植，移植后缓解至今5年。

案例2是一位香港B急淋患者，反复化疗9个月复发。2018年7月用妹妹做供者行半相合异基因移植，12月复发来到博仁医院治疗。基因检测显示患者TP53基因缺陷，供者基因不好，需要更换非血缘供者。后患者回输CD22 CAR-T达到CR，更换非血缘供者后完全缓解至今5年多。

3、900+基因检测还可以帮助患者选择合适的靶向药

一个67岁的老年B急淋患者，在外院3个化疗不缓解，属于原发耐药B-ALL，基因检测发现BRCA2突变。基于此，临床给予序贯CD19和CD22 CAR-T，CD38单抗，还加了奥拉帕利+维奈克拉+地西他滨+5氮杂胞苷治疗，缓解至今4年。

4、此外，900+基因检测还可以：

• 帮助确定异基因移植预处理方案；

• 帮助选择亲缘异基因移植供者；

• 了解自体免疫细胞治疗（包括CAR-T细胞）疗效不好的原因，帮助选择自体免疫细胞种类；

• 还可以为先天遗传易感基因变异的携带者提供一些防治方案。

总结

遗传易感基因检测对血液肿瘤的精准诊疗意义重大，可以帮助医生更好地了解患者的病情，从而制定更精准的治疗方案。此外，根据患者的遗传基因，医生可以个性化地选择靶向药和免疫治疗方案，提高治愈率。希望更多的血液肿瘤患者认识并理解基因检测对血液肿瘤治疗的意义，在疾病诊疗过程中少走弯路，早日获得康复。