这是一例遗传免疫缺陷EBV相关的肿瘤，近10年的诊治经过使我们认识到：

1. EBV相关疾病可能与免疫缺陷有关，一旦发现，要注意检查是否有免疫缺陷，比如先天/遗传或后天因素。

2. EBV激活可在组织里或者血液里，血液病毒基因转阴仍不能大意，只要免疫功能低下存在，病毒可再次激活致病。

3. EBV相关疾病有时候在鉴别良恶性之间可能很困难，2016年世界卫生组织将慢性活动性EBV感染放在造血淋巴系统肿瘤中，为医生处理危险患者提供了依据。

4.一般来说，遗传免疫缺陷性EBV相关疾病需要异基因造血干细胞移植(allo-HCT)，但是该患者未移植很好地存活了8年多，从13岁的小孩成长为1米83的帅小伙，这8年多的时间移植技术改进，也提高了这类疾病移植的成功率。但有些遗传免疫缺陷性EBV阳性疾病进展很快，不能等待,这些差异可能和免疫功能下降程度有关。因此遗传免疫缺陷性EBV阳性疾病在什么情况下必须移植有待探讨。

患儿，男，12岁，于2008年12月5日出现间断性低热伴咽部不适，2009年1月发现左侧扁桃体异常肿大，就诊于北京某大医院,查体发现左侧扁桃体约4×4cm，PET-CT检查提示“左侧口咽及双侧颈部多发高代谢病变，符合淋巴瘤征象”。颈部超声提示“双侧颈部近颌下见多发低回声结节，左侧大者约3.9cm×1.4cm，右侧大者约3.5cm×0.9cm，予两周抗病毒治疗后肿块略有缩小。2009年2月20日行左侧扁桃体摘除术，病理诊断为“经典型霍奇金淋巴瘤”，而另一大医院病理会诊为：左侧扁桃体鳞状上皮粘膜炎，慢性炎症，固有层淋巴组织增生，并见淋巴滤泡形成（CD20+,CD3+,CD68+）。2009年2月28日，查外周血细胞内EB病毒基因（EBV－DNA）为7.9×10⁴/10⁶ PBNC；血病毒筛查余未见异常，包括人类T淋巴白血病病毒基因（HTLV1）、微小病毒基因（B19－DNA）,单纯疱疹病毒基因（HSV-DNA）；淋巴细胞亚群无异常。2009年5月发现左侧颌下淋巴结呈进行性肿大且质地变硬，左侧扁桃体窝白膜增多，左侧咽腭弓肿胀，行左侧颈部淋巴结活检，淋巴结组织EBV-DNA 3.2×10⁸/10⁶ PBNC。淋巴结免疫分型未见明显单克隆淋巴细胞，IgH、TCR δ,γ基因重排阴性。复查外周血单个核细胞内EBV－DNA阴性，淋巴细胞亚群、血沉、C反应蛋白（CRP）无异常，腹部CT检查无异常。北京及香港多家著名病理专家会诊有分歧，诊断分别为：左颈前淋巴组织非典型增生，不除外早期淋巴瘤可能；淋巴结EBV相关的淋巴组织增殖性疾病，可能发展到霍奇金淋巴瘤的早期阶段；EBV阳性霍奇金氏淋巴瘤；EBV阳性T细胞淋巴瘤；EBV阳性NK/T细胞淋巴瘤。淋巴结活检后出现高热，体温达40℃，伴盗汗，体重减轻约10公斤；给予美平、万古霉素等抗生素治疗无效，故于2009年5月转入我团队诊治。

既往患过敏性鼻炎6年，皮肤湿疹5年。其父亲易出现皮肤过敏。其父亲的曾祖父患肝癌，一姑奶奶的儿子喉癌，一表姐患骨癌；其母亲的曾祖父患胃癌，祖父患膀胱癌。

入我团队后仍持续发热，腹部B超示脾大、腹腔淋巴结肿大；全血EBV-DNA为0。 咽部白色附着物培养出白色念珠菌、光滑念珠菌、琼式不动杆菌、阴沟肠杆菌，给予泰能、特治星、马斯平，卡泊芬净，威凡，大蒜素，阿昔洛韦等药物抗感染治疗疗效不好。再次请多个大医院淋巴瘤专家会诊，考虑流式分析可以排除NK/T细胞淋巴瘤，而用流式细胞分析不能排除霍奇金淋巴瘤；由于霍奇金细胞大且少见，可能不在全部切片存在，霍奇金淋巴瘤可能有大量正常免疫细胞浸润，如T淋巴细胞等，这可能是导致不同病理专家诊断不一样的原因。患者组织中均查出EBV病程在半年以上，目前病情重，咽部病灶很符合恶性肿瘤。故在2009.6.11开始予以CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）方案化疗，化疗后淋巴结、脾脏明显缩小（肋下未触及），咽部白色附着物明显减少。但停化疗数日患者颈部淋巴及再次发生肿大，故换为 COPP/ABVD（环磷酰胺、长春新碱、甲基卞肼、泼尼龙、阿霉素、博来霉素、长春花碱、氮稀米胺）,COPP/ABV, AE(阿糖胞苷联合VP16)等方案反复化疗共8个疗程，检查全身淋巴结未再检测出肿大，未切除扁桃体仅残留黄豆大，血液多次查EBV-DNA均未检测出。考虑EBV激活可能是疾病的主要原因，故切除残留扁桃体检查，未再检测出淋巴瘤细胞，但是组织EBV-DNA仍高。考虑EBV阳性与遗传免疫缺陷有关，故检查患者NK细胞颗粒酶穿孔素，发现穿孔素下降，其母亲NK细胞穿孔素轻度下降；UNC13D c.2588G>A/p.G863D基因纯合突变，分别来自父亲和母亲，UNC13D变异是引起NK细胞功能下降的常见基因变异。考虑患者为遗传免疫缺陷性EBV阳性肿瘤，EBV可能在体内长期激活导致复发，建议进行异基因造血干细胞移植(allo-HCT)。患者家属拒绝，故停止化疗，嘱密切观察，一旦复发或出现新的疾病，立即就诊，并查找适合的造血干细胞移植供者。此后患者正常生活、学习。

距初次诊断近9年，即2008年3月，患者无明显诱因出现发热，39.2℃，间断口服中药，同时发现颈部、腋窝、腹股沟多处淋巴结肿大；检查胸部正侧位示双侧胸腔少量积液不排除；2天前患者再次出现发热，39.6℃，自口服退热药疗效不佳来我院住院。入院查右侧颈后、左侧腋窝、双侧腹股沟可触及淋巴结肿大，质地较硬，轻压痛，活动度差，与周围组织黏连，最 大约1ⅹ2cm；肝脏肋下3cm，脾大平脐。血白细胞2.15×10⁹/L、中性粒细胞计数0.90×10⁹/L、红细胞3.94×10¹²/L、血红蛋白120g/L、血小板73×10⁹/L。纤维蛋白原1.54g/L（下降）；谷丙转氨酶65.90U/L（升高）、谷草转氨酶92.00U/L（升高）、乳酸脱氢酶976.00U/L（升高）、球蛋白17.40g/L（下降）；降钙素原0.16ng/mL、C反应蛋白<10mg/L；血多种细胞因子升高：肿瘤坏死因子-α36.51pg/mL、白细胞介素-616.47pg/mL、干扰素-γ253.45pg/mL、可溶性CD25水平12044pg/mL、白细胞介素-10486.18pg/mL；血浆EBV-DNA 1.3×10⁵拷贝/ml。胸部CT：1、右肺下叶前、后段慢性炎症；2、两侧腋窝及纵隔肿物。考虑为EBV相关噬血性淋巴组织细胞增多症(噬血综合征，HLH)予以地塞米松、小剂量氨甲蝶林治疗后体温正常，后间断加用VP16， HLH控制，血EBV-DNA阴性。考虑遗传免疫缺陷还会导致EBV阳性疾病反复发作甚至威胁生命，建议接受allo-HCT治疗。

于2018年7月接受非血缘供者的allo-HCT，移植后无病存活至今1年，一般状态良好,血浆EBV持续阴性,造血系统及免疫系统均转变为完全供者型。