本文作者：北京博仁医院 成人淋巴瘤科  胡凯

          北京大学第三医院 药剂科  刘维，谈志远

2020年伊始，全国新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease-2019, COVID-19）疫情爆发蔓延，不仅影响到了每一个健康人的生活，而血液科的异基因造血干细胞移植术后的患者们在病毒来临时则面临更大的挑战。

首先由于多数异基因移植术后患者免疫功能不健全，不仅是COVID-19的高风险感染人群，同时也是其他病毒，真菌，细菌感染的易患人群。因此一旦发热及呼吸道症状出现，往往面临更加复杂的鉴别，治疗也更加困难。

其次异基因移植术后患者平时就需要使用多种药物：1. 抗排异药物：环孢素、他克莫司；2. 预防/治疗侵袭性真菌感染的药物如三 唑类药物氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑；棘白菌素类药物；3. 预防巨细胞病毒感染药物如阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠；4. 抗生素如左氧氟沙星、头孢类、碳青霉烯类、复方新诺明片等；5.糖皮质激素，等等。一旦面临COVID-19感染，治疗用药将变得更加复杂。

而目前针对COVID-19疫情，尚无有效的针对性治疗药物。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》（简称“诊疗方案”）推荐的治疗策略较为有限，主要是营养支持治疗、氧疗及抗病毒药物治疗。仅收录了克力芝（洛匹那韦/利托那韦）、α-干扰素雾化吸入，及利巴韦林三种试用治疗方案。此外在疾病的预防和治疗过程中，可能使用到的对症药物包括解热镇痛药、镇咳、化痰、止吐、缓泻剂、解痉、肠道微生态调节剂等药物。

不同药物之间是否可以同时服用？新冠肺炎疫情期间的用药与管理有哪些注意事项？现就一些疾病预防与治疗中异基因造血干细胞移植术后患者的注意点与大家进行讲解。

一. 加强防护

异基因造血干细胞移植术后由于免疫功能尚处于重建中，免疫力薄弱，因此作为高风险人群，在疫情流行期间日常生活要加强防护：戴口罩，勤洗手，多通风；饮食方面，食用煮熟的新鲜肉蛋类，所有果蔬要冲洗彻底；勤洗澡，并尽可能使用干净的毛巾；居家期间加强室内活动，规律生活；避免人员探望，远离出现发烧与咳嗽症状的人。

在疫情流行期间，如果患者已经到了移植后的随访期，可以与医师在线上交流指导患者进行相应的随访检查，必要时再赴医院就诊；外出就医时，尽量避免公共交通工具。

当前不仅仅是新冠肺炎疫情，也是流感的高发季节，患者本身也很可能出现流感或者其他的社区获得性肺炎。一旦发热，一方面要联系移植医师，报告病情，在移植医师的指导下初步鉴别移植相关的发热原因；另一方面在充分防护的情况下到发热门诊进行鉴别诊断，除外新冠肺炎以后再做进一步的诊治。

二. 家庭用药

如果出现不适症状，特别是发热，需在家服用解热镇痛药或抗菌药物时要注意以下几方面：

2.1 避免重复用药

许多解热镇痛药都是复方制剂，包括一些中成药抗感冒药里面也含有西药成分，服药之前一定认真看清所有药物成分，避免重复用药。以下为常见退热药物的主要成分。

2.2 注意药物相互作用

口服抗菌药物、蒙脱石散与肠道微生态制剂如整肠生、双歧杆菌活菌制剂等应两两间隔服用。尽量间隔1小时以上，举例如下图所示：

若口服护胃抗酸药（铝碳酸镁、奥美拉唑、雷尼替丁等）可能会影响您所服用的抗菌药物的吸收，如铝碳酸镁、硫糖铝、含金属阳离子如铁离子、锌离子的多种维生素均应与左氧氟沙星、诺氟沙星等喹诺酮类药物间隔两小时服用，如服用前请务必认真阅读说明书，或咨询医师或药师。示意图如下：

2.3 不良反应

服用药物期间，有可能会出现药物不良反应，常见的如皮疹或胃肠道不适等。若怀疑药物不良反应，可及时联系医师或咨询药师，也可通过下列几个问题来分析：

1）您出现这个症状是否是先用可疑药物后出现症状，而不是之前就存在症状；2）停用怀疑药物后，是否好转或减轻；3）再次使用可怀疑药物后，症状是否再次出现？4）仔细阅读说明书，是否为说明书写明可能出现的不良反应？5）是否还有其他的原因可解释？比如是否吃了从未吃过的食物？ 

很多时候不良反应的分析很难有明确的结论，尤其是当同时服用的药物很多时。如果停用怀疑药物，不适症状仍持续甚至加重，建议尽快就医。

三. COVID-19治疗相关的药物相互作用及药物使用注意事项   

对于疑似或确诊COVID-19的异基因造血干细胞移植术后患者，需要关注以下的药物使用问题：

3.1 免疫抑制剂

目前诊疗方案中推荐的洛匹那韦/利托那韦，是肝脏药物代谢酶CYP3A4的强抑制剂，因此可能会使其他经CYP3A4代谢的药物浓度升高，包括最常用的免疫抑制剂环孢素和他克莫司。

环孢素：同时使用环孢素和利托那韦可能导致环孢素血药浓度升高。在开始利托那韦治疗时，将环孢素的剂量减少到当前剂量的1/5，应当密切监测环孢素的血药浓度结果，进行进一步的调整[2]。

当停用利托那韦时，环孢素的浓度可能会因为减量而不足，此时也应当根据血药浓度重新调整环孢素的剂量。

他克莫司：同时使用利托那韦和他克莫司可能导致他克莫司谷浓度增加，心脏不良反应风险增加（QT间期延长），因此合用时需要密切监测他克莫司的血药浓度[1]。

3.2 抗真菌药物

洛匹那韦/利托那韦和三 唑类抗真菌药（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）都存在不同程度的相互作用，所以如果正在服用这些药物，一定要及时告知移植医生，必要时需要更换抗真菌药物或者进行剂量调整。另外，当停用三 唑类抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑）时，需要密切监测环孢素血药浓度，及时进行剂量调整。

表1 常用抗真菌药物与洛匹那韦/利托那韦的合用注意事项

以下为具体的原因：

①同时使用洛匹那韦/利托那韦和泊沙康唑，从代谢特征预计既不会出现有临床意义的相互作用，但合用可能导致洛匹那韦浓度增加和心脏不良反应风险增加（心脏QT间期延长及尖端扭转性心动过速），因此禁止两药合用。

②同时使用洛匹那韦/利托那韦和伏立康唑可能导致伏立康唑浓度降低，以及伏立康唑疗效降低的风险[5,6]。因此禁止伏立康唑与大剂量利托那韦（每次400 mg或更高剂量，每日两次）合用，避免联合服用伏立康唑和小剂量利托那韦（每次100 mg，每日两次）除非对患者的益处/风险评估支持使用伏立康唑。

③同时使用洛匹那韦/利托那韦和氟康唑，从代谢特征预计既不会出现有临床意义的相互作用，但对于有潜在心律失常风险的患者禁止使用[7]。

3.3 抗病毒及抗细菌药物

①膦甲酸钠

同时使用膦甲酸钠和洛匹那韦/利托那韦可能会增加心脏不良反应风险[8]。

因此对于潜在QT间期延长及心律失常风险患者应当谨慎同时使用膦甲酸钠与洛匹那韦/利托那韦。如果需要联合用药，在开始治疗前和治疗期间监测心电图和电解质。

②左氧氟沙星

同时使用左氧氟沙星和洛匹那韦/利托那韦可能会增加心脏不良反应的风险。

因此两药合用时应谨慎会增加心脏不良事件的风险，包括心律失常和尖端扭转性心动过速，尤其是老年人和存在尖端扭转性心动过速危险因素的患者（已知QT延长，未纠正的低钾血症）[9]。

③磺胺类药物

使用洛匹那韦/利托那韦时，正常服用磺胺类药物。

3.4 糖皮质激素

部分COVID-19感染患者可能短期内会使用糖皮质激素，而同时使用甲泼尼龙和洛匹那韦/利托那韦可能会增加血浆皮质类固醇浓度[1,10]，注意并监测皮质类固醇的副作用，如血糖升高、高血压、皮肤痤疮及多毛、兴奋失眠等情绪改变。

3.5 中成药

禁止同时合用含圣约翰草（贯叶连翘提取物，如疏肝解郁胶囊）药物，会降低洛匹那韦/利托那韦的血药浓度与临床疗效[1]。也会降低伏立康唑的血药浓度。

另外在非常时期有些医疗工作可能会陷入积压和停顿。过后办理医保结账，这些材料必不可少。也可提前尝试与医保部门取得联系，询问非常时期的医疗问题。

参考文献：

[1] 药品说明书：克力芝（洛匹那韦利托那韦片）. AbbVie Deutschland GmbH & Co., KG. 2013.

[2] Product Information: KALETRA oral tablets, oral solution, lopinavir and ritonavir oral tablets, oral solution. Abbott Laboratories, North Chicago, IL, Feb, 2014.

[3] 药品说明书：普乐可复（他克莫司胶囊）. Astellas Ireland Co., Ltd. 2015.

[4] 药品说明书：诺科飞（泊沙康唑口服混悬液）.Schering Corporation, Kenilworth, NJ, 2010.

[5] 药品说明书：威凡（伏立康唑片）. Pfizer Italia S.r.l. 2015.

[6] Liu P, Foster G, Gandelman K et al: Steady-state pharmacokinetic and safety profiles of voriconazole and ritonavir in healthy male subjects. Antimicrob Agents Chemother Oct 1, 2007; 51(10):3617-3626.

[7] Product Information: DIFLUCAN(R) oral tablets, oral suspension, intravenous infusion injection, fluconazole oral tablets, oral suspension, intravenous infusion injection. Roerig (per FDA), New York, 2019.

[8] Product Information: FOSCAVIR(R) intravenous injection, foscarnet sodium intravenous injection. Hospira, Inc. (per FDA), Lake Forest, IL, Feb, 2017.

[9] Product Information: LEVAQUIN(R) oral film coated tablets, solution, intravenous injection solution, concentrate, levofloxacin oral film coated tablets, solution, intravenous injection solution, concentrate. Janssen Pharmaceuticals, Inc. (per FDA), Titusville, NJ, May, 2014.

[10] Product Information: SOLU-MEDROL IV, IM injection, methylprednisolone sodium succinate IV, IM injection. Pharmacia Corporation, Kalamazoo, MI, 2010.