导语：急性白血病是一种恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植是最有效的能治愈的方法。不过有些患者仍然在异基因造血干细胞移植术后会复发。

什么是复发?

在恶性血液病肿瘤中，所有的血液病每一种疾病都有本病的一些诊断标准。复发统一的标准是指恶性血液系统肿瘤通过治疗达到缓解后，再次出现可检测的肿瘤细胞。以急性白血病为例，通常状态下，移植后的复发是指血液学复发，指患者骨髓穿刺结果显示，骨髓形态中原始细胞或者幼稚细胞比例加起来大于5%，即达到血液学复发标准。

此外，还有一些形态学达不到血液学复发的标准，叫做残留水平复发（MRD）。我们目前有两种方式能检测到残留水平，种是流式检测，第二种分子检测。移植后只要出现了残留水平的抬高或者阳性，就认为有可能有残留水平的复发。

移植后何时会复发？

白血病的复发是防不胜防的。一般来说，在移植之前，当患者处于个缓解期，移植之前的肿瘤负荷非常低（甚至MRD阴性），这种患者在移植后的复发率就非常低。所以医生通常关心白血病缓解的程度如何，就是因为它和预后直接相关，移植前需要尽量地降低肿瘤负荷。大部分急性白血病的复发发生在2年之内，因此现在总生存和无病生存都是按两年生存率来评估患者移植后的疗效。移植后早期发生的血液学复发，如果发生在3个月之内，对患者来说，长期生存率将低于10%。

为什么会复发？

现在通常我们有三个主流的观点：

1. 白血病相关抗原的丢失

异基因移植术后需要供者的淋巴细胞去寻找患者的肿瘤细胞进行杀灭，但是患者的肿瘤细胞非常狡猾，可以通过把自己伪装起来（表面抗原丢失，抗原不表达），进而逃脱免疫监视细胞的追杀。

2. 供者细胞对白血病细胞产生免疫耐受，使得白血病细胞逃脱供者细胞的免疫攻击。

3. 供者细胞在患者体内特殊的微环境下恶变成白血病细胞。

复发的“防”与“治”

针对白血病复发的防治策略分“防”与“治”的策略，接下来我们分开讲解。

“防”的策略

“防”的策略通过针对肿瘤和针对免疫系统两方面来进行。

针对肿瘤细胞本身，在移植之前要了解肿瘤的特点，比如肿瘤细胞的表面有没有特殊的免疫标志、分子突变基因、融合基因，一些分子标志可通过二代测序的方法来检测。在移植后早期针对这些基因进行密切监测，并通过这些基因找到一些靶向药物，早期可以进行抢先干预、抢先治疗，可以防止其复发。

针对免疫系统的防复发有哪些策略呢？

是寻找“强有力”的供者。供者的免疫是需要在患者体内重建的，重建的正常免疫对患者非常关键，所以寻找供者需更加细致，除了常规的性别、年龄、既往疾病史，以及一些普通的查体项目必须合格以外，目前我们寻找患者还新增了两个我们认为比较重要的指标：

1. 免疫功能指标正常，什么叫免疫功能呢？就是我们目前所关注的颗粒酶穿孔素，包括NK细胞、CD170A，还有NK细胞的活性，这几个指标，通常反应T淋巴细胞和NK细胞的功能是否正常，我们愿意选择功能更正常的供者。这样的话，供者的免疫系统会在患者体内迅速重建。

2. 家族供者不携带与患者相同的“免疫相关或肿瘤相关的遗传易感基因”。我们研究发现，对于家族供者来说，我们不希望他和患者携带相同的疾病免疫相关或者肿瘤相关的基因。实践已经证明，有这样基因的家族供者，可能在移植术后无法重建患者的免疫，使得移植后感染等并发症发生率高或是容易复发，所以说现在移植之前会完善供者的遗传相关的基因的检查。

第二在采集造血干细胞时如有可能，在输注够完成此次造血重建的细胞数量后，剩余淋巴细胞可冻存（如移植后复发，可考虑淋巴细胞输注抗肿瘤）。

第三、利用好“排异反应”这把“双刃剑”。如果供者的淋巴细胞在体内攻击患者的正常组织，叫做移植物抗宿主病（GVHD），但是它如果攻击白血病细胞，就叫做移植物抗肿瘤效应（GVL），这两个效应是同时出现，所以说它是把双刃剑。我们希望供者的淋巴细胞有抗肿瘤效应，但是并不希望它出现严重的抗宿主作用。所以医生需要根据病情状态、移植的预处理方案、供者类型以及移植术后的时间、移植术后的并发症和各种各样的综合因素判断，在特定的时间来调整免疫抑制剂，尽量在避免GVHD的同时保留GVL效应，从而达到治愈白血病的目的。

“治”的策略

那么针对肿瘤治的策略是什么呢？当移植术后肿瘤复发了，那么有可能这个肿瘤还是以前的肿瘤，它也有可能已经有新发的基因突变。所以移植术后复发的患者，要做的是重新评价肿瘤的表面标记和有没有携带新的基因突变。现在的观点是同病异治和异病同治。

同病异治，是指由于肿瘤细胞的表面标记不一样，治疗策略也不同。异病同治则是，现在血液系统肿瘤有一些疾病可能有一些通用的靶点，或者通用的基因突变或者说表面标记物，比如常用的CD38单抗最开始是用于骨髓瘤患者，但是目前发现在恶性淋巴瘤、白血病等恶性血液病系统疾病的肿瘤上也携带CD38标记，那么借鉴骨髓瘤的治疗方案，将CD38单抗用于白血病也有疗效，这就叫异病同治。

此外，常规放化疗、供者淋巴细胞输注或NK细胞输注的抢先治疗以及现在的CAR-T细胞免疫治疗，都可以一定程度地帮助一些复发的患者达到再次缓解。如果患者通过这些治疗能达到再次缓解的话，就给患者铺了一条道路，可以选择二次移植。目前我们医院治疗的复发难治病例，二次移植已经做了20多例，不管次自体移植、二次异体移植，还是两次的二次异体移植，我们都已经累积了非常丰富的经验，这20多例患者目前都是生存良好的状态。但是每一种疾病的治疗都是有一定风险性的，需要患者和医生共同来努力 。总的来说，防治移植后复发需要全面的考虑、尽早的出击。

医生简介

杨帆  

高博医疗集团北京博仁医院血液二科（移植技术）三病区

副主任医师  军事医学科学院硕士

从事血液科工作近20年 , 专业方向为各种恶性血液病的诊治及自体、异体造血干细胞移植，老年血液病诊治，噬血细胞综合征的诊治。

擅长：白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的自体及异基因造血干细胞移植及移植后合并症的诊治。

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