近日，高博医疗集团“博医同行，情暖重阳”大型科普系列活动——“淋巴瘤&骨髓瘤科普专场”特别邀请到高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕教授、胡凯主任、郑培浩医生、郭玥潞医生围绕淋巴瘤/骨髓瘤进行专题科普。克晓燕教授围绕“老年淋巴瘤患者的治疗之路”进行了系统性解读，帮助大家进一步了解老年淋巴瘤的治疗。

淋巴瘤是一种常见的恶性血液肿瘤，在免疫与化疗时代，复发难治淋巴瘤的预后往往比较差。以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，在所有DLBCL中，约有60%~65%的患者可以通过一线R-CHOP方案达到治愈，而有10%~15%的患者会出现原发耐药，并且在被治愈的患者当中，也有20%~30%的患者会出现复发；在难治复发的这部分患者中，约50%的患者可以进行移植治疗，但最终仅有30%~40%经过自体造血干细胞移植的患者可以达到治愈，60%~70%的患者仍然会复发。最终，约有30%的患者会发展为化疗和自体干细胞移植失败的复发难治性DLBCL病例。

图. DLBCL的治疗景观

而SCHOLAB-1研究对纳入的这些一线化疗和自体干细胞移植后失败的636例复发DLBCL患者进行了回顾性分析，结果显示这些患者在采用二线方案再治疗后客观缓解率（ORR）仅为26%，完全缓解（CR）率仅为7%，中位总生存期（OS）仅6.3个月。因此，对于这些复发难治性DLBCL来说，传统化疗难以满足患者的治疗需要。

初诊识高危，治疗需分层

近年来，随着对DLBCL研究的不断深入，DLBCL的诊疗策略也在不断发生变化，其中一个重要认识即——初诊时就应识别具有高危复发风险的患者，从而进行分层治疗，降低复发风险。在治疗用药方面，很多患者都有一个认识误区，认为初治时先用低级别的药物治疗，把好药留给复发后再用。但实际上，复发后的治疗难度陡然增大，治疗效果也显著下降。因此，淋巴瘤患者应该在初诊一线治疗时即给予最佳的治疗方案，尽量减少复发。

要想提高一线治疗的有效性，首先需要明确病理诊断。目前，DLBCL的病理分型可以根据细胞起源分为GCB型和非GCB型，还可以分为双表达、双打击、高级别B等不同类型，不同病理分型的预后也有所不同。另外一些特殊因素如CD5、P53、CD79B、EBV+也可以提示预后不良。

除病理分型外，随着分子生物学的研究深入，DLBCL还可以进行基因分型，而不同基因分型的疾病预后也有所不同。

图. Staudt团队提出DLBCL的4个基因亚型

* 图片来源：Schmitz et al NEJM 2018

一项研究显示，与EZB亚型和BN2亚型相比，MCD亚型和N1亚型的无进展生存和总生存明显更差。

图. 基因亚型预测DLBCL的生存与预后

* 图片来源：Schmitz et al NEJM 2018

根据不同的病理分型和基因分型，对不同患者进行分层治疗，就可以尽可能减少复发难治淋巴瘤的发生：

• 对于无不良预后因素的DLBCL，可采取常规R-CHOP方案进行治疗；

• 对于原发性纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL），应采用R-EPOCH方案进行治疗；

• 对于中枢神经系统淋巴瘤（PCNS），应采用HDMTX方案进行治疗；

• 对于高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），应采用R-EPOCH+APBSCT方案进行治疗；

• 对于具有不良预后因素和基因的患者，应采用调高治疗如R-EPOCH方案或APBSCT方案进行治疗。

而对于难治复发患者来说，即便调高治疗级别，也有部分患者难以获得治愈，因而需要借助靶向治疗、免疫治疗等新武器。对于无法耐受高剂量化疗的老年患者，也可以选择以靶向治疗为主的治疗方案。

图. 淋巴瘤的治疗手段进展

• 靶向药物的选择需要在二代测序（NGS）指导下，根据不同基因型进行个体化用药。

• 免疫治疗中的CAR-T细胞治疗也在如火如荼的开展当中，目前针对CD19、CD20、CD22等靶点的CAR-T细胞治疗已经日趋成熟，取得了较好的临床疗效。

• 另外，CAR-T治疗联合自体造血干细胞移植治疗也取得了令人鼓舞的疗效，目前对于80岁以上老年人群也可以进行尝试。

典型病例

【 病例介绍 】

• 患者男，95岁确诊淋巴瘤，退休前长期从事放射工作。

• 既往患高血压20余年；2型糖尿病20余年。

• 30余年粒细胞减少的病史（白细胞长期在2.5~3，Neu 1.2左右），未予特殊诊治。

• 2014年发现三系进行性下降，完善骨髓检查，提示MDS/AA可能性大。

• 2018年8月患者因发热伴左下颌肿痛就诊，全血细胞减少进一步加重。

血常规：白细胞1.44*10^9/L，血红蛋白63g/L，血小板61*10^9/L

☆ 2018年9月骨髓

• 0.36%为可疑异常成熟B细胞，表达CD19，CD20，CD22，CD103，CD11c。

• B淋巴瘤克隆性基因重排检测：阳性。

• FISH：未发现IgH/CCND1融合基因，发现IgH基因扩增占20%

• 骨髓活检：小B细胞类淋巴瘤。

• PET-CT：左侧锁骨下 、纵隔 、双肺门、胸骨旁、前肋膈窦、心膈角、腹腔、肠系膜、腹膜后、双侧腹股沟多发淋巴结，部分肿大，代谢明显增高，符合淋巴瘤表现（纵膈最大淋巴结2.4*1cm，腹膜后最大2.0*1.4cm，浅表最大1.3*0.6cm）。

• 
  

图. PET-CT

☆ 2018年12月患者自行触及左侧腹股沟淋巴结肿大，约4.0*2.5cm

• 超声提示：左侧腹股沟区可见一低回声包块，大小约3.3*2.1cm，边界不清，形态不规则，周围软组织回声增强，内可见较丰富血流信号。

☆ 2018年12月6日左腹股沟淋巴结穿刺

• 弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型，生发中心；双重打击淋巴瘤。病理免疫组化结果：CD19+，CD20+，CD22+；BCL-2（+>90%），C-MYC（+>70%），Ki-67（+70%），P53阳性++（野生型）。

• 注：本次活检肿瘤细胞体积明显大于骨髓活检，增殖活性明显增加。

• FISH：MYC：60%断裂；BCL-2：40%断裂；BCL-6：35%扩增。

• 基因测序：SOCS1、IRF8、BCL-2、FOXO1、BTG1、MYC、CREBBP、DTX1、GNA13。

• 经基因同源性测定，证明患者骨髓和淋巴结非同源，有复合淋巴瘤，即骨髓有惰性小B细胞淋巴瘤，而淋巴结为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

【 诊断 】

• 淋巴结：高级别B细胞淋巴瘤，伴有C-MYC和Bcl-2重排

• 骨髓：小B细胞淋巴瘤

【 治疗 】

• R 500mg*2周期，HGB 72g/L，腹股沟淋巴结3.0*2.1cm

• R 500mg*2周期，HGB 76g/L，腹股沟淋巴结3.7*1.8cm

• R 500mg*4周期+伊布替尼280mg/日，HGB 76g/L，HGB无变化，及淋巴结稍缩小3.5*0.9cm（BP升高）

• 换用BCL-2抑制剂 12.5mg/日维持治疗至今，淋巴结逐渐缩小

【 2021年9月（98岁）复查 】

• 全身浅表淋巴结及腹腔淋巴结未见肿大；

• WBC 3.09*10^9/L，HGB 79g/L，PLT 130*10^9/L；

• 外周血免疫分型未见异常。

总的来说，弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗关键在于精准诊断、精准分层、精准初治、减少复发。而对于复发难治患者来说，通过二线化疗并有机结合靶向治疗、免疫治疗等手段，也可以获得生存获益。

■ 专家介绍

克晓燕教授

北京大学第三医院血液科主任医师；

高博医学（血液病）北京研究中心 · 北京博仁医院成人淋巴瘤学科带头人；

博导、二级教授，北京大学医学部血液学系副主任；

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问；

中国女医师协会血液学会名誉主任委员；

中国女医师协会靶向专业委员会主任委员；

中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员；

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员；

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员；

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委；

《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委；

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家；

中央保健会诊专家。

北京博仁医院出诊信息：每周二上午8:00-12:00