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克晓燕教授:淋巴瘤怎样治疗才能更好地防复发?还有治愈希望吗?

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近日,高博医疗集团“博医同行,情暖重阳”大型科普系列活动——“淋巴瘤&骨髓瘤科普专场”特别邀请到高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院克晓燕教授、胡凯主任、郑培浩医生、郭玥潞医生围绕淋巴瘤/骨髓瘤进行专题科普。克晓燕教授围绕“老年淋巴瘤患者的治疗之路”进行了系统性解读,帮助大家进一步了解老年淋巴瘤的治疗。


淋巴瘤是一种常见的恶性血液肿瘤,在免疫与化疗时代,复发难治淋巴瘤的预后往往比较差。以弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为例,在所有DLBCL中,约有60%~65%的患者可以通过一线R-CHOP方案达到治愈,而有10%~15%的患者会出现原发耐药,并且在被治愈的患者当中,也有20%~30%的患者会出现复发;在难治复发的这部分患者中,约50%的患者可以进行移植治疗,但最终仅有30%~40%经过自体造血干细胞移植的患者可以达到治愈,60%~70%的患者仍然会复发。最终,约有30%的患者会发展为化疗和自体干细胞移植失败的复发难治性DLBCL病例。


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图. DLBCL的治疗景观


而SCHOLAB-1研究对纳入的这些一线化疗和自体干细胞移植后失败的636例复发DLBCL患者进行了回顾性分析,结果显示这些患者在采用二线方案再治疗后客观缓解率(ORR)仅为26%,完全缓解(CR)率仅为7%,中位总生存期(OS)仅6.3个月。因此,对于这些复发难治性DLBCL来说,传统化疗难以满足患者的治疗需要。


初诊识高危,治疗需分层


近年来,随着对DLBCL研究的不断深入,DLBCL的诊疗策略也在不断发生变化,其中一个重要认识即——初诊时就应识别具有高危复发风险的患者,从而进行分层治疗,降低复发风险。在治疗用药方面,很多患者都有一个认识误区,认为初治时先用低级别的药物治疗,把好药留给复发后再用。但实际上,复发后的治疗难度陡然增大,治疗效果也显著下降。因此,淋巴瘤患者应该在初诊一线治疗时即给予最佳的治疗方案,尽量减少复发。


要想提高一线治疗的有效性,首先需要明确病理诊断。目前,DLBCL的病理分型可以根据细胞起源分为GCB型和非GCB型,还可以分为双表达、双打击、高级别B等不同类型,不同病理分型的预后也有所不同。另外一些特殊因素如CD5、P53、CD79B、EBV+也可以提示预后不良。


除病理分型外,随着分子生物学的研究深入,DLBCL还可以进行基因分型,而不同基因分型的疾病预后也有所不同。


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图. Staudt团队提出DLBCL的4个基因亚型

* 图片来源:Schmitz et al NEJM 2018


一项研究显示,与EZB亚型和BN2亚型相比,MCD亚型和N1亚型的无进展生存和总生存明显更差。


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图. 基因亚型预测DLBCL的生存与预后

* 图片来源:Schmitz et al NEJM 2018


根据不同的病理分型和基因分型,对不同患者进行分层治疗,就可以尽可能减少复发难治淋巴瘤的发生:


  • 对于无不良预后因素的DLBCL,可采取常规R-CHOP方案进行治疗;

  • 对于原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL),应采用R-EPOCH方案进行治疗;

  • 对于中枢神经系统淋巴瘤(PCNS),应采用HDMTX方案进行治疗;

  • 对于高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL),应采用R-EPOCH+APBSCT方案进行治疗;

  • 对于具有不良预后因素和基因的患者,应采用调高治疗如R-EPOCH方案或APBSCT方案进行治疗。


而对于难治复发患者来说,即便调高治疗级别,也有部分患者难以获得治愈,因而需要借助靶向治疗、免疫治疗等新武器。对于无法耐受高剂量化疗的老年患者,也可以选择以靶向治疗为主的治疗方案。


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图. 淋巴瘤的治疗手段进展


  • 靶向药物的选择需要在二代测序(NGS)指导下,根据不同基因型进行个体化用药。

  • 免疫治疗中的CAR-T细胞治疗也在如火如荼开展当中,目前针对CD19、CD20、CD22等靶点的CAR-T细胞治疗已经日趋成熟,取得了较好的临床疗效。

  • 另外,CAR-T治疗联合自体造血干细胞移植治疗也取得了令人鼓舞的疗效,目前对于80岁以上老年人群也可以进行尝试。


典型病例


【 病例介绍 】

  • 患者男,95岁确诊淋巴瘤,退休前长期从事放射工作。

  • 既往患高血压20余年;2型糖尿病20余年。

  • 30余年粒细胞减少的病史(白细胞长期在2.5~3,Neu 1.2左右),未予特殊诊治。

  • 2014年发现三系进行性下降,完善骨髓检查,提示MDS/AA可能性大。

  • 2018年8月患者因发热伴左下颌肿痛就诊,全血细胞减少进一步加重。

血常规:白细胞1.44*10^9/L,血红蛋白63g/L,血小板61*10^9/L

☆ 2018年9月骨髓

  • 0.36%为可疑异常成熟B细胞,表达CD19,CD20,CD22,CD103,CD11c。

  • B淋巴瘤克隆性基因重排检测:阳性。

  • FISH:未发现IgH/CCND1融合基因,发现IgH基因扩增占20%

  • 骨髓活检:小B细胞类淋巴瘤。

  • PET-CT:左侧锁骨下 、纵隔 、双肺门、胸骨旁、前肋膈窦、心膈角、腹腔、肠系膜、腹膜后、双侧腹股沟多发淋巴结,部分肿大,代谢明显增高,符合淋巴瘤表现(纵膈最大淋巴结2.4*1cm,腹膜后最大2.0*1.4cm,浅表最大1.3*0.6cm)。


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图. PET-CT


2018年12月患者自行触及左侧腹股沟淋巴结肿大,约4.0*2.5cm

  • 超声提示:左侧腹股沟区可见一低回声包块,大小约3.3*2.1cm,边界不清,形态不规则,周围软组织回声增强,内可见较丰富血流信号。

☆ 2018年12月6日左腹股沟淋巴结穿刺

  • 弥漫性大B细胞淋巴瘤,非特指型,生发中心;双重打击淋巴瘤。病理免疫组化结果:CD19+,CD20+,CD22+;BCL-2(+>90%),C-MYC(+>70%),Ki-67(+70%),P53阳性++(野生型)。

  • 注:本次活检肿瘤细胞体积明显大于骨髓活检,增殖活性明显增加。

  • FISH:MYC:60%断裂;BCL-2:40%断裂;BCL-6:35%扩增。

  • 基因测序:SOCS1、IRF8、BCL-2、FOXO1、BTG1、MYC、CREBBP、DTX1、GNA13。

  • 经基因同源性测定,证明患者骨髓和淋巴结非同源,有复合淋巴瘤,即骨髓有惰性小B细胞淋巴瘤,而淋巴结为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

【 诊断 】

  • 淋巴结:高级别B细胞淋巴瘤,伴有C-MYC和Bcl-2重排

  • 骨髓:小B细胞淋巴瘤


【 治疗 】

  • R 500mg*2周期,HGB 72g/L,腹股沟淋巴结3.0*2.1cm

  • R 500mg*2周期,HGB 76g/L,腹股沟淋巴结3.7*1.8cm

  • R 500mg*4周期+伊布替尼280mg/日,HGB 76g/L,HGB无变化,及淋巴结稍缩小3.5*0.9cm(BP升高)

  • 换用BCL-2抑制剂 12.5mg/日维持治疗至今,淋巴结逐渐缩小


【 2021年9月(98岁)复查 】

  • 全身浅表淋巴结及腹腔淋巴结未见肿大;

  • WBC 3.09*10^9/L,HGB 79g/L,PLT 130*10^9/L;

  • 外周血免疫分型未见异常。


总的来说,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗关键在于精准诊断、精准分层、精准初治、减少复发。而对于复发难治患者来说,通过二线化疗并有机结合靶向治疗、免疫治疗等手段,也可以获得生存获益。


专家介绍


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克晓燕教授


北京大学第三医院血液科主任医师;

高博医学(血液病)北京研究中心 · 北京博仁医院成人淋巴瘤学科带头人;

博导、二级教授,北京大学医学部血液学系副主任;

高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问;

中国女医师协会血液学会名誉主任委员;

中国女医师协会靶向专业委员会主任委员;

中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员;

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员;

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员;

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委;

《白血病淋巴瘤杂志》副主编,多家杂志编委;

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家;

中央保健会诊专家。


北京博仁医院出诊信息:每周二上午8:00-12:00


  • 400-000-5291