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童春容主任:一文帮您读懂什么是“基因异常” “基因变异” “基因多态性”!

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基因存在于染色体上,由TAGC四种核苷酸编码组成,就像计算机程序代码由01两个数字组成一样,TAGC不同的组合,经过翻译加工形成了生物不同蛋白、细胞、组织结构。


一、基因异常


白血病基因异常主要包括以下类型:


1. 染色体异常导致的基因异常


如染色体丢失或断裂导致该染色体上全部基因功能丢失;染色体断裂后与另一基因拼接形成新的融合基因,产生基因功能异常等等。


染色体异常可采用染色体核型分析及荧光标记探针的原位杂交技术(FISH)来检测。


2、大片段基因丢失或重复等


如急性B淋巴细胞白血病有IKZF 基因大片段的缺失预后不好。可结合多重连接探针扩增技术(MLPA)和基因测序仪来检测分析。 


3、融合基因


原来的两个基因断裂,重新拼接形成融合基因。目前,很多融合基因已经成为独立的急性白血病类型,如急性淋巴细胞白血病伴ETV6-RUNX1融合基因的预后好,化疗治愈率高达90%以上。


过去,想要一次检测多种融合基因,临床上多采用多重巢氏PCR方法,这种方法只能检测已知的融合基因,而且如果设计的试剂与患者融合基因断裂点不相符就检测不出来,所以漏检率很高。目前已经采用二代测序方法(NGS)检测融合基因,几乎可以检测出检测范围内的融合基因。


融合基因几乎只存在于白血病细胞上,初诊或复发时筛查出的融合基因可以作为肿瘤标志物,以后用实时定量PCR监测残留白血病,或者深度测序定量,敏感度可以达到10万分之一甚至百万分之一,也就是说,10万或百万个细胞中有一个白血病细胞都能检查出来。临床医生可以通过监测白血病融合基因,来了解治疗效果、调整治疗方案。


4. 基因变异


基因变异既往称基因突变。近年来,学术界统一将“基因突变”改为“基因变异”,因此,以下统一称为“基因变异”。基因变异是指的是一个人的基因上单个或者多个核苷酸序列改变,和正常人不一样,包括核苷酸缺失或插入、 扩增、复制等。


检测基因变异的方法主要有一代测序及二代测序(NGS)方法。


一代测序法(Sanger 法)的测序长度可达600-1000bp, 是目前测序方法中读长最长的,但Sanger 测序法的检测灵敏度有限,对于单个核苷酸点突变的检测灵敏度为10%~15%,也就是说,白血病细胞比例需要在10%以上才能用该方法测出。此外,一代测序法慢,很难一次检测大量的基因。


NGS又称为高通量测序,具有高准确性、高通量、高灵敏度和低运行成本等突出优势,可以较快检测出几百种甚至全基因测序,对DNA和RNA序列进行分析。NGS一次筛查很多白血病基因可以发现一个患者携带的多种基因变异。同样是急性白血病类型,不同患者携带的基因变异种类及组合、频率可能很不一样,它们可以预测白血病的预后、指导靶向用药。


治疗后可用10万层以上的深度测序定量这些变异基因,可以判断疗效,帮助指导调整治疗方案甚至治疗路线。


由于NGS大量用于临床指导治疗,患者有大量的问题,后面会较详细的分析。


5、基因表达异常分析


多种恶性肿瘤是由于原癌基因或转录基因激活所致,表现为原癌基因或转录基因定量明显升高,如WT1等。所以一些单位会做这些原癌基因的定量来监测白血病治疗的疗效。


6. 基因调控分子异常


基因表达(从基因到形成蛋白质的过程)会受很多调控分子的影响,如microRNA、表观基因的调控、组蛋白的修饰等。如果这些调控分子异常,也会导致最后基因编码的蛋白质及其功能的异常。


7. 基因拷贝数的变化


一些患者的基因拷贝数明显异常或基因表达谱异常,与恶性肿瘤的发生发展也有关系。临床上可以采用基因芯片技术与检测来分析基因拷贝数的变化。


二、“基因变异”与“基因多态性”


在临床上,很多医生及患者容易将“基因变异”和“基因多态性”混淆,导致对报告错误解读,做出错误的判断和处理。


以人的身高为例,正常人的身高从一米四到两米都是正常范围,这就是“多态性”。但如果一个人长到两米七,或只有一米,可能就是「变异」了。


基因检测报告一定要区分开「变异」「多态性」。这是因为,基因的多态性,是说同一个基因在不同的正常人身上可以不一样,与疾病的发生发展、诊断治疗都没有关系。因此,对于基因多态性,一般不用管它。而恶性肿瘤一般都是染色体和/或多种基因异常导致的。简单的说,基因多态性是正常基因,而基因变异是不正常基因。


如果您还有关于「白血病基因变异」相关的其他问题,请在评论区留言,我们将请童春容主任为大家进行解答~


专家介绍:


童春容主任
童春容主任

高博医学(血液病)北京研究中心

北京博仁医院  科研院长


血液一科(普通血液病)主任,免疫与靶向治疗学科带头人。曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫相关研究,从事血液内科临床工作及研究30余年。

擅长:各类恶性血液肿瘤的整合诊断,化疗、免疫与靶向治疗的综合诊疗以及个性化精准诊疗,尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。童春容主任为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一,在CART细胞治疗难治复发血液肿瘤领域处于国际领先水平,显著改善了难治复发患者的预后,取得出色的临床疗效,获得国际学术界的认可。


您可通过以下方式向童春容主任咨询:


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郑勤龙主任
郑勤龙主任


高博诊断中心

医学检验科分子诊断实验室 主任


北京医学会临床检验医学分会,第十三届委员。

研究员,上海医科大学医学学士, 美国俄克拉荷马大学(The University of Oklahoma)健康医学中心博士后。

具有30多年癌症等疾病的实验室检测与研究经验,包括风险评估、早期诊断、预后、药物筛选、药效监测等。先后在美国俄克拉荷马大学健康医学中心、美国洛杉矶加州大学临床病理和检验医学系、美国国 立癌症研究所(NCI)、北欧生物科技(北京)有限公司、北欧国际生化病理研究中心(北京)公司工作。美国癌症研究学会会员。


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