复发难治B细胞淋巴瘤一直以来都是B细胞淋巴瘤治疗中的难点，也受到广大血液科医生的关注。随着新的治疗技术的进步，尤其是CAR-T、移植技术的广泛开展，复发难治B细胞淋巴瘤患者有了新的有效治疗手段，但与此同时也带来一些新的问题：

▶ 多线治疗失败、CD19 CAR-T治疗失败，能序贯另外靶点的CAR-T吗？后续还需要做自体造血干细胞移植（auto-HSCT）吗？

▶ 多线治疗失败、未采集到足够淋巴细胞或培养CAR-T失败，还有做CAR-T治疗的机会吗？自体移植可以受益吗？

▶ 多线治疗失败、自体移植治疗复发、CAR-T治疗失败，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能获得受益吗？有没有风险呢？

如何将CAR-T、移植的治疗手段巧妙融合，使患者获得最 大的生存获益呢？高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院杨帆医生，为我们揭开这个 “惊天谜团”！

CAR-T时代，移植地位几何？

以复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）为例，虽然目前CAR-T治疗深受关注、风光无限，但在各国际指南中CAR-T是二线治疗失败后的选择，而一线治疗复发对于化疗仍然敏感的患者，如具备自体移植的身体条件、可以采集到足够的自体造血干细胞、无骨髓受累的患者，应优先选择自体移植进行治疗。自体移植后3年的总生存率（OS）为39%-51%，移植后3年的5年无事件生存率（EFS）约在26%-50%之间；CAR-T细胞治疗R/R-DLBCL的总有效率达80%，但长期缓解率约40%，治愈率仅30%-40%；后期的死亡主要与淋巴瘤的复发或进展有关。

异基因造血干细胞移植的地位并没有被取代，仍是唯 一可能治愈疾病的治疗手段。对于一线治疗失败后无法进行自体移植的患者，可以直接考虑进行异基因移植；而对于自体移植治疗失败的患者，CAR-T治疗与异基因移植的推荐不分先后，但随着CAR-T的研究进展，未来CAR-T治疗的推荐可能优先于异基因移植的推荐。异基因移植后3年的OS为30%-50%，移植后3年的EFS约为40%-60%，但移植后非复发死亡率（NRM）也高达25%-35%，并且异基因移植需要更为严格的身体条件以及合适的供者，因此在选择时，也需要平衡风险与获益。

但异基因移植的疗效与移植前疾病状态有显著相关性，达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）状态的患者移植后4年OS达46%，而未缓解（NR）状态患者仅为4%。

自体CAR-T治疗失败后如何决策？

首先需要寻找自体CAR-T治疗失败的原因，其中包括肿瘤自身原因，如肿瘤抗原靶点丢失、基因变异以及肿瘤微环境改变等；也可能是T淋巴细胞功能障碍所导致，如自体T淋巴细胞的生物学特性受到化疗、放疗、药物等负面因素影响，或者自身T淋巴细胞耗竭等。

北京博仁医院对复发难治B细胞淋巴瘤进行了深入探索，形成CAR-T与移植有机相融合的治疗体系：对于对化疗仍然敏感、有可选择的CAR-T靶点、有自体造血干细胞、能耐受自体移植的患者，可以在减瘤后行另一靶点的自体CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗；对于有可选择的CAR-T靶点，但对化疗敏感性有限，无自体淋巴细胞，或自身T淋巴细胞功能欠佳，或自身造血功能差无法耐受进一步治疗，或自体移植术后复发，有可选择供者时，减瘤后行供者CAR-T加入预处理方案中的异基因造血干细胞移植进行治疗。

下面这两项研究成果被2021 美国血液学年会（ASH）上选中进行大会发言，并与全世界的专家一起进行了深入分析及讨论并得到高度认可。

一、另一靶点自体CAR-T联合自体移植治疗

研究入组了12例CD19 CAR-T治疗失败R/R B细胞淋巴瘤患者，其中3例伯基特淋巴瘤，9例DLBCL，疾病分期均为晚期，IPI评分高，结外病变超过2处的有10例，骨髓受累、中枢侵犯各1例，中位化疗线数达8线。

我们首先对患者进行减瘤治疗，减瘤达PR后进行自体移植（ASCT），自体造血干细胞回输后2-3天回输另一靶点的自体CAR-T治疗（7例选择靶点为人源化CD20 CAR-T，5例为人源化CD22 CAR-T）。治疗后仅3例患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者出现神经毒性综合征（ICANS），不良反应通过治疗可以控制，对造血重建没有影响。所有患者均观察到CAR-T细胞体内扩增，CAR-T扩增高峰与移植后疾病复发显著相关。

中位随访266（范围118-565）天后9例患者存活，其中7例达CR，2例为进展（PD）；另外3例患者死于疾病进展。移植后9个月OS和PFS率分别为71.3%和66.6%。

二、供者CAR-T联合异基因移植

研究入组8例自体CAR-T治疗/ASCT失败的R/R 高级别B细胞淋巴瘤，疾病分期均为晚期，IPI评分3-4分，所有患者均有结外累及，7例患者存在TP53突变。（大会报告中包括骨髓瘤患者的数据，此处仅介绍淋巴瘤的数据）。

移植前减瘤处理后5例达PR，1例为SD，2例PD，予异基因移植预处理后先进行供者人源化CD19、CD22双靶点CAR-T治疗，后桥接亲缘半相合移植。治疗后所有患者均观察到供者CAR-T细胞体内扩增（中位时间14天），研究发现CAR-T扩增高峰与移植后疾病复发显著相关；仅3例患者出现3级CRS反应，通过治疗可以控制，对造血重建没有影响；无ICANS反应发生。

移植前未达到PR状态的患者移植后6个月内均因疾病进展死亡，移植前PR的患者均达到CR，6个月OS 为66.67%。研究表明，供者CAR-T不影响供者造血干细胞植入，2例aGVHD（皮肤II级），无移植相关死亡。

通过对北京博仁医院首次CD19 CAR-T治疗失败后三种挽救治疗方式的疗效及生存率对比发现，序贯另一靶点CAR-T治疗的OS为38.1%，PFS为32%；自体CAR-T联合自体移植的OS为71.3%，PFS为66.6%；供者CAR-T联合异体移植的OS和PFS均为66.7%。相比之下，自体CAR-T联合自体移植治疗的获益更优。

【经典病例】

患者男，54岁，2019年2月诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤IV期B，非特指型（non-GCB）。2019年至2020年经过多线治疗后仍为PD状态。

在北京博仁医院就诊时评价为原发病进展状态，减瘤治疗后给予鼠源CD19 CAR-T治疗，评价为稳定（SD），后行人源化CD20 CAR-T治疗，评价为PR。之后选定患者15岁的儿子作为供者（HLA配型3/6相合），将供者人源化CD19/CD22双靶点 CAR-T加入异基因移植预处理，完成异基因造血干细胞移植；CAR-T回输7天后检测到外周血供者CAR-T扩增，CRS反应为3级，顺利控制。回输供者造血干细胞后12天中性粒细胞植活，23天血小板植活，2个月后评价疗效达到CR状态，目前居家随访。

面对复发难治B细胞淋巴瘤，如何将CAR-T细胞治疗、自体移植、异基因移植有机结合以发挥最 大的优势，仍是医生不断探寻的命题。北京博仁医院淋巴瘤科和移植科团队精诚合作率先进行了初步探索，希望能够通过对不同治疗组合方案的研究为患者找到治疗的最优解！

■ 专家介绍

杨帆医生

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液二科（移植技术）、血液四科（成人淋巴瘤），副主任医师。

中国女医师协会第 一届血液专业委员会委员，北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会委员。

军事医学科学院造血干细胞研究所硕士研究生，从事造血干细胞移植专业近20年，目前主攻方向为淋巴瘤及骨髓瘤异基因造血干细胞移植，自体CART桥接异基因造血干细胞移植，供者异体CART联合异基因造血干细胞移植。专业方向包括急性白血病、骨髓增生异常综合症的诊治及异基因造血干细胞移植。

近年在在国际大会APBMT、EHA、ASH分别发表多篇壁报及报告，主题围绕供者CART联合异基因造血干细胞移植的临床研究、靶向药物治疗（BCL-2抑制剂治疗急性髓系白血病移植术后复发）、恶性血液病移植后复发的含CD38单抗的联合治疗、IL7R基因突变与移植后aGVHD的相关性研究、移植后TMA的影响因素及临床研究等。

目前参与的临床研究项目：CD47单抗联合阿扎胞苷治疗初治MDS及AML的二期临床研究；CD19-CART治疗淋巴瘤的临床研究；CD4-CART治疗T细胞淋巴瘤的临床研究，BCMA-CART治疗多发性骨髓瘤的临床研究等。