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CAR-T与造血干细胞移植如何巧妙融合,治疗复发难治B细胞淋巴瘤?

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复发难治B细胞淋巴瘤一直以来都是B细胞淋巴瘤治疗中的难点,也受到广大血液科医生的关注。随着新的治疗技术的进步,尤其是CAR-T、移植技术的广泛开展,复发难治B细胞淋巴瘤患者有了新的有效治疗手段,但与此同时也带来一些新的问题:

▶ 多线治疗失败、CD19 CAR-T治疗失败,能序贯另外靶点的CAR-T吗?后续还需要做自体造血干细胞移植(auto-HSCT)吗?

▶ 多线治疗失败、未采集到足够淋巴细胞或培养CAR-T失败,还有做CAR-T治疗的机会吗?自体移植可以受益吗?

▶ 多线治疗失败、自体移植治疗复发、CAR-T治疗失败,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)能获得受益吗?有没有风险呢?

如何将CAR-T、移植的治疗手段巧妙融合,使患者获得最 大的生存获益呢?高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院杨帆医生,为我们揭开这个 “惊天谜团”!


CAR-T时代,移植地位几何?



以复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R-DLBCL)为例,虽然目前CAR-T治疗深受关注、风光无限,但在各国际指南中CAR-T是二线治疗失败后的选择,而一线治疗复发对于化疗仍然敏感的患者,如具备自体移植的身体条件、可以采集到足够的自体造血干细胞、无骨髓受累的患者,应优先选择自体移植进行治疗。自体移植后3年的总生存率(OS)为39%-51%,移植后3年的5年无事件生存率(EFS)约在26%-50%之间;CAR-T细胞治疗R/R-DLBCL的总有效率达80%,但长期缓解率约40%,治愈率仅30%-40%;后期的死亡主要与淋巴瘤的复发或进展有关。


异基因造血干细胞移植的地位并没有被取代,仍是唯 一可能治愈疾病的治疗手段。对于一线治疗失败后无法进行自体移植的患者,可以直接考虑进行异基因移植;而对于自体移植治疗失败的患者,CAR-T治疗与异基因移植的推荐不分先后,但随着CAR-T的研究进展,未来CAR-T治疗的推荐可能优先于异基因移植的推荐。异基因移植后3年的OS为30%-50%,移植后3年的EFS约为40%-60%,但移植后非复发死亡率(NRM)也高达25%-35%,并且异基因移植需要更为严格的身体条件以及合适的供者,因此在选择时,也需要平衡风险与获益。



异基因移植的疗效与移植前疾病状态有显著相关性,达完全缓解(CR)或部分缓解(PR)状态的患者移植后4年OS达46%,而未缓解(NR)状态患者仅为4%。


自体CAR-T治疗失败后如何决策?


首先需要寻找自体CAR-T治疗失败的原因,其中包括肿瘤自身原因,如肿瘤抗原靶点丢失、基因变异以及肿瘤微环境改变等;也可能是T淋巴细胞功能障碍所导致,如自体T淋巴细胞的生物学特性受到化疗、放疗、药物等负面因素影响,或者自身T淋巴细胞耗竭等。


北京博仁医院对复发难治B细胞淋巴瘤进行了深入探索,形成CAR-T与移植有机相融合的治疗体系:对于对化疗仍然敏感、有可选择的CAR-T靶点、有自体造血干细胞、能耐受自体移植的患者,可以在减瘤后行另一靶点的自体CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗;对于有可选择的CAR-T靶点,但对化疗敏感性有限,无自体淋巴细胞,或自身T淋巴细胞功能欠佳,或自身造血功能差无法耐受进一步治疗,或自体移植术后复发,有可选择供者时,减瘤后行供者CAR-T加入预处理方案中的异基因造血干细胞移植进行治疗。


下面这两项研究成果2021 美国血液学年会(ASH)上选中进行大会发言,并与全世界的专家一起进行了深入分析及讨论并得到高度认可。


一、另一靶点自体CAR-T联合自体移植治疗



研究入组了12例CD19 CAR-T治疗失败R/R B细胞淋巴瘤患者,其中3例伯基特淋巴瘤,9例DLBCL,疾病分期均为晚期,IPI评分高,结外病变超过2处的有10例,骨髓受累、中枢侵犯各1例,中位化疗线数达8线。


我们首先对患者进行减瘤治疗,减瘤达PR后进行自体移植(ASCT),自体造血干细胞回输后2-3天回输另一靶点的自体CAR-T治疗(7例选择靶点为人源化CD20 CAR-T,5例为人源化CD22 CAR-T)。治疗后仅3例患者出现3级细胞因子释放综合征(CRS),1例患者出现神经毒性综合征(ICANS),不良反应通过治疗可以控制,对造血重建没有影响。所有患者均观察到CAR-T细胞体内扩增,CAR-T扩增高峰与移植后疾病复发显著相关



中位随访266(范围118-565)天后9例患者存活,其中7例达CR,2例为进展(PD);另外3例患者死于疾病进展。移植后9个月OS和PFS率分别为71.3%和66.6%。


二、供者CAR-T联合异基因移植



研究入组8例自体CAR-T治疗/ASCT失败的R/R 高级别B细胞淋巴瘤,疾病分期均为晚期,IPI评分3-4分,所有患者均有结外累及,7例患者存在TP53突变。(大会报告中包括骨髓瘤患者的数据,此处仅介绍淋巴瘤的数据)。


移植前减瘤处理后5例达PR,1例为SD,2例PD,予异基因移植预处理后先进行供者人源化CD19、CD22双靶点CAR-T治疗,后桥接亲缘半相合移植。治疗后所有患者均观察到供者CAR-T细胞体内扩增(中位时间14天),研究发现CAR-T扩增高峰与移植后疾病复发显著相关;仅3例患者出现3级CRS反应,通过治疗可以控制,对造血重建没有影响;无ICANS反应发生。


移植前未达到PR状态的患者移植后6个月内均因疾病进展死亡,移植前PR的患者均达到CR,6个月OS 为66.67%。研究表明,供者CAR-T不影响供者造血干细胞植入,2例aGVHD(皮肤II级),无移植相关死亡。



通过对北京博仁医院首次CD19 CAR-T治疗失败后三种挽救治疗方式的疗效及生存率对比发现,序贯另一靶点CAR-T治疗的OS为38.1%,PFS为32%;自体CAR-T联合自体移植的OS为71.3%,PFS为66.6%;供者CAR-T联合异体移植的OS和PFS均为66.7%。相比之下,自体CAR-T联合自体移植治疗的获益更优。


【经典病例】


患者男,54岁,2019年2月诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤IV期B,非特指型(non-GCB)。2019年至2020年经过多线治疗后仍为PD状态。


在北京博仁医院就诊时评价为原发病进展状态,减瘤治疗后给予鼠源CD19 CAR-T治疗,评价为稳定(SD),后行人源化CD20 CAR-T治疗,评价为PR。之后选定患者15岁的儿子作为供者(HLA配型3/6相合),将供者人源化CD19/CD22双靶点 CAR-T加入异基因移植预处理,完成异基因造血干细胞移植;CAR-T回输7天后检测到外周血供者CAR-T扩增,CRS反应为3级,顺利控制。回输供者造血干细胞后12天中性粒细胞植活,23天血小板植活,2个月后评价疗效达到CR状态,目前居家随访。



面对复发难治B细胞淋巴瘤,如何将CAR-T细胞治疗、自体移植、异基因移植有机结合以发挥最 大的优势,仍是医生不断探寻的命题。北京博仁医院淋巴瘤科和移植科团队精诚合作率先进行了初步探索,希望能够通过对不同治疗组合方案的研究为患者找到治疗的最优解!


专家介绍


杨帆医生


高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院血液二科(移植技术)血液四科(成人淋巴瘤),副主任医师。


中国女医师协会第 一届血液专业委员会委员,北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会委员。


军事医学科学院造血干细胞研究所硕士研究生,从事造血干细胞移植专业近20年,目前主攻方向为淋巴瘤及骨髓瘤异基因造血干细胞移植,自体CART桥接异基因造血干细胞移植,供者异体CART联合异基因造血干细胞移植。专业方向包括急性白血病、骨髓增生异常综合症的诊治及异基因造血干细胞移植。


近年在在国际大会APBMT、EHA、ASH分别发表多篇壁报及报告,主题围绕供者CART联合异基因造血干细胞移植的临床研究、靶向药物治疗(BCL-2抑制剂治疗急性髓系白血病移植术后复发)、恶性血液病移植后复发的含CD38单抗的联合治疗、IL7R基因突变与移植后aGVHD的相关性研究、移植后TMA的影响因素及临床研究等。


目前参与的临床研究项目:CD47单抗联合阿扎胞苷治疗初治MDS及AML的二期临床研究;CD19-CART治疗淋巴瘤的临床研究;CD4-CART治疗T细胞淋巴瘤的临床研究,BCMA-CART治疗多发性骨髓瘤的临床研究等。



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