健康教育

患者故事

8岁小帅哥化疗出现耐药，CAR-T后已康复三年，妈妈这样说……

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2019年3月，还在上小学的雨雨（化名）不幸确诊为伯基特淋巴瘤三期，疾病进展迅速，化疗出现耐药……穷途末路之时，雨雨父母找到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童淋巴瘤专家张永红主任、朱青医生团队，经过CD19 CAR-T序贯CD22 CAR-T治疗后，雨雨达到完全缓解（CR），并持续缓解至今。三年来，雨雨的病情始终非常稳定，身体恢复得很好，早已回归期盼已久的校园生活。

对于我们夫妻俩来说，当时只有8岁的雨雨确诊为伯基特淋巴瘤三期，这是万万没有想到的！难以置信、悲伤、痛苦、奔溃……所有的坏情绪都在一瞬间爆发。那段时间，是人生中最为黑暗的时刻，我就像在地狱游走，看不见光明和希望。但即使过程多么艰辛，我们也始终没有放弃，也庆幸当初义无反顾地坚持，换来如今恢复如常的安宁。

以为只是小感冒，

咳着咳着竟是淋巴瘤

2018年12月的时候，雨雨有一次感冒了，不是很严重，吃了点儿药就好了。好了以后还一直咳嗽，我们都以为是感冒后遗症，就没怎么在乎，给他吃了一些中成药，打了点滴。

一直到来年3月份开学的时候，天气也暖和了，可是孩子的咳嗽还是没好，我们家长也开始着急了，就带他去当地医院做了检查。

我们先去做了胸透，医生给我说的第一句话就是：“你家孩子左肺没了！”我当时听了都要吓死了！好好的怎么会肺没了！

医生说雨雨左肺那里胸腔积液都满了，让我们赶快找儿科的医生做进一步检查。我们找儿科医生做了胸部CT，结果还是一样，左肺那里什么都看不到了。医生建议赶快去大医院看看，我们当天就带着孩子去了市里儿童医院。

2019年3月23日入院，在呼吸科住了三四天B超等检查都做之后，雨雨的咳嗽又加重了，身上也开始出汗，发烧。后来医生就让我们转到肿瘤科，在那里检查、化验完之后，最终被确诊为伯基特淋巴瘤三期。

那时肿瘤已经从刚入院时的13公分进展到16公分，孩子剧烈地咳嗽，身上淌汗，已经出现并发症。我们当时虽然不相信这个结果，但是事实已经摆在眼前，这个病进展又特别快，赶紧地让孩子去治疗！

治疗中出现耐药性，

幸得病友介绍孩子重遇希望

当地医生给雨雨制定了九个疗程的化疗方案。在做了三个大疗、一个小疗之后，孩子纵隔里的肿瘤就剩下4公分，也不怎么咳嗽了，效果挺好的。

但到了中期评估时，纵隔里的肿瘤又进展到6公分，医生说他这种属于耐药性的，又给我们办理入院准备做穿刺。医生将胸腔积液引流之后，他说因为周围都是一些重要的器官，能不能穿刺成功还不太清楚。

其实刚入院不久，我们也想过后路，想着要不要换到别的地方进行治疗。在治疗一段时间后，我们认识了很多病友，也加进了很多病友群，在群里听说了张永红主任在治疗儿童血液肿瘤方面非常专业、非常厉害，我就跟孩子爸爸商量，这个病发展太快，一刻也不能耽搁，既然穿刺成功还不太清楚，即使换了二线方案也不一定有效果，倒不如现在就去转院，在跟医生沟通后他也建议我们来找张永红主任。于是在PET结果出来的当晚，我们就直接转到了北京高博博仁医院。

两次CAR-T治疗后，

孩子终于持续CR

2019年6月，我们带着孩子来到了博仁。刚到医院的时候，张主任的号已经满了，病友热心的帮我们找工作人员办理加号，现在想想还是非常感激和感动。

从转院到办理住院进行检查的几天时间里，雨雨纵隔里的肿瘤从6公分进展到8公分，而且还在不断进展。

入院后，张主任给我们换了二线方案进行治疗，化疗之后肿瘤从16公分缩小到7.5公分，效果很明显。考虑到雨雨存在化疗耐药性，即使化疗能够让瘤灶缩小，但很难通过单纯化疗使疾病达到完全缓解，为了更好地治疗疾病，建议我们做CAR-T治疗。

在征得我们家属的同意后，张主任立刻安排给孩子做相关检查，医护团队采细胞进行培养，在最快时间内为孩子进行了CAR-T治疗。

在做第一个CD19 CAR-T的时候，雨雨的反应很大，一直昏睡、咳嗽、发烧，去做检查的时候都做不了，持续了好多天，到后来退烧药都不管用了。当时孩子处于危险期，主任、医生和护士都特别负责，经常来病房查看孩子的情况，一有情况及时进行救治，还仔细叮嘱我们看护时也要万分小心，好好照顾孩子。幸好在医生和护士们细心周到的看护下，孩子终于挺过来了。

张主任团队在给予雨雨CD19 CAR-T后，孩子虽然没有完全缓解，但是效果很好，纵隔瘤灶小了很多；之后又序贯CD22 CAR-T，一个月就达到了完全缓解！之后定期复查瘤灶也是持续完全缓解状态。

背井离乡，独自支撑，

这就是母亲的天性和责任吧

在博仁治疗的一年多里，我始终没敢告诉家里的老人们，怕她们担心，怕她们承受不了，这是他们最爱的大宝贝呀！

每当孩子出现什么问题时，我就特别崩溃、特别难过，幸好主任、医生和护士对孩子都呵护备至、悉心照料，什么事情都想得非常周到、负责。尤其是张主任在儿童淋巴瘤方面，无论是做化疗还是CAR-T，都是非常厉害的，让我在治疗期间特别安心。

虽然有的时候，我的脑海里也闪现过放弃，既接受不了这个病，更不想让孩子继续遭受病痛的折磨。但是看着身边的很多老病友，他们坚持了三年，五年，有的甚至更久，都会给予我很多鼓励和力量。

所有的一切，好的坏的，我都独自承受过来了，我觉得这就是做一个妈妈的天性和责任，一直支撑着我绝不能放弃孩子。没有人天生就是完美的爸妈，我们都是在不断地学习和改进。给予孩子生命，陪伴孩子成长，这一路上所有经历的酸甜苦辣、悲喜交织，才是最值得留恋和珍惜的美好生活。

CAR-T治疗后至今已经三年了，雨雨病情始终为完全缓解状态，身体恢复得很好，他也早已回归期盼已久的校园生活，和小伙伴们一起好好学习，一起嬉笑玩闹。

回顾这一路，我也想告诉曾和我一样身处绝境的家长朋友们，不要灰心和害怕，不论孩子得了什么病，现在的医学越来越先进、发达，要相信医生，相信孩子，我们一起坚持下去，加油！

主治医生点评

伯基特淋巴瘤是儿童时期最常见的一种非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高。临床上常见发病部位为下颌骨、腹部，尤其回盲部，常累及骨髓。目前采用现代危险度分层治疗方案，儿童非霍奇金淋巴瘤生存率可达80%以上。但仍有部分儿童淋巴瘤患者对化疗原发耐药，化疗后出现复发。这部分患者经单纯化疗达到完全缓解、治愈可能性很小，对于这部分患者需要发展新的治疗方法。

该患者起病时除了腹腔肠管受累外，伴有纵隔巨大瘤灶，并压迫气道、神经、血管，累及周边的淋巴结、胸膜及心包，但未累及骨髓及中枢，按照NHL-st.jude分期。早期在儿童淋巴瘤协作组正规治疗后瘤灶缩小明显，但强化疗尚未结束即出现复发进展，入我院后二线化疗方案效果欠佳，均与肿瘤突变基因筛查提示TP53突变阳性有关，考虑存在肿瘤原发耐药的可能。

对于这种难治复发的患儿，家长不放弃一线希望，毅然的参加了不同靶点CAR-T细胞序贯治疗成熟B细胞淋巴瘤的临床观察。由于患儿回输前瘤灶大，负荷高，张主任对预处理方案进行了精心的设计，第一次鼠源CD19 CAR-T细胞回输后患儿出现持续发热、胸腔积液、呼吸困难、血氧下降及毛细血管渗漏的表现，肺部CT提示肺部渗出性改变后评估CRS反应为Ⅲ级，因中枢毒性不重，仅有嗜睡，评估为ICANSⅠ级。后经过甲强抗炎及低流量吸氧、液体疗法等，病情好转，第15天瘤灶评估较前缩小70-80%，但随着鼠源CD19 CAR-T细胞数下降，瘤灶未再明显缩小，故在鼠源CD19 CAR-T治疗的 D26天，给予腹部瘤灶穿刺术，确定CD22作为序贯靶点后，给予人源CD22 CAR-T 细胞序贯治疗，因为残留瘤灶较前已明显减少，故人源CD22 CAR-T 期间未见严重CRS反应和中枢毒性，患儿耐受好，于D30评估瘤灶已达到完全缓解状态，D60 PET-CT结果提示治疗后改变，未见残留。目前，患儿行人源CD22 CAR-T后已持续完全缓解3年，病情稳定，恢复良好。

而在过去，对于原发耐药的、化疗无效的成熟B细胞淋巴瘤的患儿，可能无奈选择去做自体或异体造血干细胞移植治疗，但统计结果是令人遗憾的，尤其对于伯基特淋巴瘤这种高速增殖的肿瘤，可能患儿尚未重建免疫，肿瘤便卷土重来。

自2011年来，靶点特异的嵌合型受体T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）细胞治疗B细胞肿瘤获得突破性进展，且具有较好的安全性，使得停药复发后、化疗中进展的儿童和青少年B细胞淋巴瘤患者从中获益，给予家长提供了新的选择和希望。

（——张永红主任团队朱青医生）

■ 本文专家介绍

张永红主任

主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院医疗院长血液三科（儿童淋巴瘤）主任，儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人。原首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任。

从事儿童血液肿瘤临床工作39年，2003年牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业，2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组并担任组长。率先在国内应用国际接轨的分层化疗方案，使儿童淋巴瘤治愈率总体提升至80-90%方。担任多项省市级以上科研课题，在Blood及BloodAdvance等国内外专业杂志发表相关论文90余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心做访问学者。

社会兼职：全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国生物工程学会儿童肿瘤专委会副主委，中国女医师协会靶向治疗专委会常委，抗癌协会转化医学委员会委员，中国研究型医院协会生物治疗专委会委员，多家杂志的编委。