近年来，随着CAR-T细胞免疫治疗临床试验的广泛开展，给血液肿瘤患者诊疗带来了革命性、颠覆性的可喜疗效。究竟CAR-T细胞免疫治疗是什么样一个存在，哪些患者适合进行CAR-T细胞免疫治疗，是否能够达到治愈？

带着这些问题，我们特意邀请爱心大使、医学顾问，国内最早一批开展免疫治疗的专家之一，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院免疫与靶向治疗学科带头人童春容主任，以问答的形式系统梳理讲解CAR-T细胞免疫治疗。希望增进广大患者对CAR-T细胞免疫治疗的了解，并从中受益。

CAR-T治疗的原理是什么？

CAR-T是将抗原嵌合受体（CAR）基因转导入患者或者供者T淋巴细胞中，回输给患者，在患者体内增殖并杀伤肿瘤细胞的治疗，CAR-T细胞治疗的本质是一种免疫基因治疗。

B淋巴细胞和T淋巴细胞是人类的主要免疫细胞，T淋巴细胞是抗癌的主要效应细胞。恶性肿瘤细胞之所以大量增殖，是因为肿瘤细胞通过多种机制可抑制人的免疫细胞的增殖，并逃避免疫细胞对其的识别及攻击。

CAR-T治疗之所以成功，是利用B细胞抗体可强有力结合抗原的特点，载入了CAR的T淋巴细胞，可以避免患者自体T淋巴细胞不能识别肿瘤细胞、不能在体内大量增殖的缺点。

所以，CAR-T不仅结合了人类B淋巴细胞及T淋巴细胞的优点，还避免了肿瘤细胞逃避T淋巴细胞识别和攻击的缺点。

鼠源化/人源化/全人源化CAR-T有什么区别？

CAR-T最核心的部分是抗原嵌合受体CAR，CAR的基本结构包括一个膜表面的抗原结合区，这个部分决定了CAR-T能结合什么样的细胞，也就是CAR-T针对的靶点。例如，CD19 CAR-T，只对表达CD19抗原阳性的细胞有效，对CD19阴性的细胞无效。

抗原结合区来源于鼠就是鼠源化CAR-T；来源于人就是人源化CAR-T；CAR-T全部结构都为人源，就是全人源化CAR-T。

鼠源化的CAR-T结合力强，更容易靶细胞结合，治疗效果好。一般患者第一次用鼠源化CAR-T治疗，第二次及以后会选用人源化或者全人源化CAR-T，因为第一次使用鼠源化CAR-T后，会产生抗鼠源的免疫细胞，再次使用鼠源化效果可能会不好。
 

CAR-T治疗无效的五个原因，你都了解吗？

① 患者自身T细胞的功能不佳。绝大多数的CAR-T细胞是患者自己的T细胞培养出来的，如果T细胞先天功能不好，或者由于过度治疗导致功能不好，也会影响到CAR-T细胞的功能。

② 患者的肿瘤细胞抗原突变，靶点丢失。

③ CAR-T细胞培养技术。细胞培养技术影响细胞在体内增殖活性及识别并杀伤靶细胞的活性。

④ 回输CAR-T细胞前的预处理方案：回输细胞前一般会采用化疗来降低肿瘤细胞，从而减少CAR-T治疗的副作用；放化疗还用于降低体内的淋巴细胞，以保证CAR-T细胞可以在体内增殖并识别淋巴细胞。如果预处理过度，导致患者血液细胞严重下降，会导致严重感染；预处理不够，肿瘤细胞不能被抑制，很快增殖，超过CAR-T的增殖速度，都可能导致CAR-T治疗无效。

⑤ 副作用的防治。CAR-T前预处理放化疗，CAR-T细胞增殖及释放很多细胞因子，大量白血病细胞被破坏，原来肿瘤浸润或压迫部位释放导致出血等等都会引起很多副作用，需要临床医护团队有良好的应急预案预见性及处理能力。
 

初发急性白血病患者可以用CAR-T治疗吗？

CAR-T是否可用于治疗初发的白血病，主要与患者的危险度、化疗是否可治愈及化疗效果有关。

化疗是急性淋巴细胞白血病的首选治疗。化疗治疗儿童急性淋巴细胞白血病，第一个疗程化疗缓解率能达到90%以上，标准化疗方案治愈率达80%，所以不建议用CAR-T治疗。

但是针对复发难治性急性淋巴细胞白血病，化疗后很难达到完全缓解（CR），更不能治愈；而CAR-T治疗后CR率很高，目前成为复发难治性急性B淋巴细胞白血病的首选治疗方式。

复发难治性血液肿瘤患者，都能做CAR-T治疗吗？

血液肿瘤主要分为淋巴系统肿瘤和髓系肿瘤两大类，淋巴细胞肿瘤又包括B细胞、T细胞、NK细胞、NKT等。

CAR-T治疗需要满足以下两个条件：

▶ 患者的肿瘤细胞有表达相关标记，如果不表达，CAR-T治疗疗效就不好。目前疗效好的靶点有CD19、CD20、CD22、CD79B、BCMA、CD70，这些主要表达于B细胞上。当然，如果这些抗原在髓系、T淋巴细胞等其它系列细胞上表达，也可以用相应靶点的CAR-T。

▶ 患者的身体条件要可以接受CAR-T治疗。CAR-T治疗还属于临床研究阶段，有严格的入组标准和排除标准，即使患者的肿瘤细胞表达了相关抗原（如CD19、CD20、CD22等），但不符合入组标准也不能做。例如，患者有严重的感染，白细胞太低采集不出正常的T细胞，外周血白血病细胞含量太高培养不出CAR-T细胞，有移植后严重的排异反应，中枢神经有很多肿瘤细胞，颅内肿块压迫重要部位或大血管，心、肺、肾等脏器功能不好等，都不能做CAR-T治疗。
 

目前CAR-T治疗白血病的效果如何？可以治愈吗？

目前，CAR-T治疗B细胞白血病是疗效最佳的，其中，效果最好的是急性B淋巴细胞白血病。单纯CAR-T治疗的目的主要是达到CR，患者完全缓解后想达到治愈的目标，一般有两条路径：

第一条路径是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），特别是遗传易感基因严重异常，或者多部位髓外白血病，既往过度化疗导致患者细胞染色体、基因严重异常或者免疫细胞数量及功能严重缺陷甚至衰竭的患者。异基因移植，用健康供者的造血免疫细胞替换掉患者不好的细胞。

第二条路径是联合以下多种方法：

①  序贯多靶点CAR-T或双抗或单抗；

②  基因检测指导的靶向治疗；

③  PD1单抗、干扰素等免疫治疗；

 ④  化疗；

⑤ 放疗。

CAR-T治疗如果选择合适的靶点？选单靶点还是双靶点？

首先，要用流式细胞检测术或者免疫组化分析了解患者的肿瘤细胞是否表达CAR-T结合相关抗原。例如，有CD19抗原才能用CD19 CAR-T，抗原表达越强，治疗效果可能越好。我们还会检测靶抗原有无变异，如果没有出现变异，治疗效果也可能会更好。

其次，选择单靶点还是双靶点，目前还需要进一步研究。序贯治疗和同时使用多靶点治疗哪个效果更好暂时还没有定论，需要更多的数据来证明。

序贯CAR-T治疗什么时候做？第一个靶点治疗缓解后还是复发后？

治疗白血病的三个程度的缓解：

▶ 形态学完全缓解（骨髓形态原始细胞降于5%以下）；

▶ 流式细胞检测方法检测不到白血病细胞；

▶ 白血病变异基因或融合基因定量转阴。治疗任何肿瘤都应该“宜将胜勇追穷寇”，治疗后要达到白血病基因持续阴性2年以上，且无髓外白血病才算治愈。

所以，达到CR后一定要继续治疗，维持基因持续阴性。一旦复发，即使是基因层面复发，都要重新计算治疗时间，基至需要异基因造血干细胞移植才能治愈。复发次数越多，病情就越顽固、越难治愈。

患者达到CR后，如果身体条件允许，一定要乘胜追击，序贯第二个靶点的CAR-T，还要用靶向药等其它方法维持基因完全缓解，并注意监测及防治髓外白血病。在没有髓外肿瘤的情况下，基本持续缓解两年以上才有可能达到治愈。

自体CAR-T和异体CAR-T有什么不同？适应症分别是什么？

自体CAR-T是采集患者自己的T细胞，异体CAR-T是采集健康供者的T细胞，目前主要还是做自体CAR-T，因为人体免疫系统对异体细胞会有排异反应。

如果患者免疫细胞功能不行、数量不够，会考虑异体CAR-T治疗，但需要配型、找全相合供者，并且要在无菌空气层流病房做。

就像移植一样，要先把患者自己的免疫系统和细胞都清除，然后才能让供者的CAR-T细胞在患者体内成功增殖并存活，否则患者的免疫细胞就会把供者的细胞杀掉。

还有一种异体CAR-T叫U CAR-T，是一种通用CAR-T，需要做基因敲除等很多基因修饰处理，才能让异体CAR-T在患者体内增殖存活。

移植后复发，还可以接受CAR-T治疗吗？

对于移植后复发的患者，只要符合入组标准，都可以做CAR-T。但合并有严重并发症、严重排异反应的患者是不能接受CAR-T治疗的。

如果符合做CAR-T条件，建议序贯多种靶点CAR-T加靶向药等联合治疗。
 

CAR-T治疗完全缓解后如何维持？

因为恶性肿瘤的高度异质性，想要通过单一手段达到治愈是比较困难的。

所以，CAR-T达到CR后，后续还需要根据患者的情况联合使用多种靶点的CAR-T、靶向治疗、补充化疗、免疫治疗、放疗甚至移植。

CD19 CAR-T及CD22 CAR-T治疗复发难治性B-ALL的疗效如何？

CAR-T治疗复发难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）CR率在90%以上。

B-ALL达到CR后，桥接移植的患者治愈率超过70%；有些可以不移植的患者，用多种CAR-T联合靶向药等治疗，观察一年半到两年，也有超过70%的患者未复发。

移植后复发的患者，采取多种CAR-T联合靶向药等非二次移植治疗，长期中位观察一年半，无病生存率约60%。目前，鼠源化CD19 CAR-T治疗CR率超过90%，CD22 CAR-T治疗CR率达80%。

■  专家介绍

童春容主任

高博医学（血液病）研究中心免疫与靶向治疗学科带头人，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长。

血液一科（普通血液病）主任，从事血液内科临床工作及实验研究 30 多年。

擅长各类恶性血液肿瘤的整合诊断（整合临床病史及多种实验室诊断技术）及综合诊疗（化疗、免疫治疗、靶向治疗、中药等），注重个性化精准诊疗，尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。

为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一，在CAR-T细胞治疗难治复发血液肿瘤领域为国际领先水平，获得国际学术界的认可。领导团队与企业合作联合在国内率先采用新型第二代CD19-41BB-CART CAR-T细胞治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病；此后联合开发了多种靶点的CART临床用于治疗血液肿瘤，包括CD1a、CD4、CD7、CD20、CD22、CD30、CD33、CD70、CD79b、CD123、CD138、CD371等。是国内外开展CART临床研究病例数及种类最多的中心治疗之一。多开发项研究成果在ASH、EHA，JSH上展示，多篇论文被《Leukemia》、《Blood Cancer Jour》等著名杂志收录。还注意发展多种免疫治疗技术，如新抗原免疫治疗等治疗血液肿瘤及实体瘤等。

出诊信息：周一下午 13:30-16:00

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文章来源 | 心方向儿童健康