近期，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧主任发表的一项题为《CAR-T therapy followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory/relapsed acute B lymphocytic leukemia: Long-term follow-up results》的研究[1]刊发于Frontiers in Oncology上（图1）。该研究分析了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）缓解后桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的长期随访结果和相关危险因素分析。

图1 文章封面

研究背景

对于难治性/复发性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL） 患者，即使接受化疗和挽救性allo-HSCT，预后依然较差。r/r B-ALL挽救性allo-HSCT后的1年无病生存（DFS）率为20%-30%，5年总生存（OS）率仅约为30%。第二次复发后患者的生存率降至10%。

近年来，CAR-T作为一种新的免疫治疗方法，使r/r B-ALL的完全缓解（CR）率提高到70%-93%。高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院移植团队之前发表的研究（Zhang Y,et al. BJH 2020;189:146-52）表明，r/r B-ALL患者在接受CD19/CD22 CAR-T治疗后桥接allo-HSCT可以显著改善患者的生存率，1年OS率高达87.7%，1年无事件生存（EFS）率达到73%。

因此，团队进一步研究CAR-T缓解后桥接allo-HSCT的r/r B-ALL患者的不良预后临床因素，及系统地分析遗传易感基因变异和肿瘤突变基因谱对患者预后的影响。

研究设计

2017年6月到2021年6月期间，共纳入144例接受CD19/CD22 CAR-T缓解后桥接allo-HSCT的r/r B-ALL患者，其中7例在CAR-T治疗后未达到CR的患者被排除在后续分析之外。对137例在CD19/CD22 CAR-T缓解后桥接allo-HSCT的r/r B-ALL患者进行了长期随访和统计分析。共有102例患者移植前接受CD19 CAR-T治疗，17例接受CD22 CAR-T治疗，18例患者在移植前接受CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗。

在137例患者中，87例分析了遗传易感基因变异，92例使用NGS分析了肿瘤突变基因。采用单因素分析临床因素、遗传异感基因变异和肿瘤突变基因与CAR-T缓解后桥接异基因移植的预后因素。使用多变量Cox回归分析影响DFS和OS的相关因素。

研究结果

入组患者中位年龄为9.7岁（范围：<1-56岁），中位随访时间为22.5个月（95% CI: 20.2-24.8个月）。入组时，95例（66.0%）为复发患者，49例（34.0%）为难治性患者。移植前，101例（73.7%）MRD阴性，36例（26.3%）MRD阳性（7例在CAR-T治疗后未达到CR的患者未进行MRD评估）。从CAR-T细胞输注到allo-HSCT的中位时间间隔为51天（范围：34-94天）。

研究显示，通过CAR-T缓解后桥接异基因移植的患者中，1年和2年累积复发率（CIR）分别为23.7%（95% CI: 15.4-29.3%）和31.5%（95% CI: 25.3-42.7%）。1年和2年OS率分别为80.4%（95% CI: 72.6-86.2%）和71.4%（95% CI: 62.3-78.7%）。1年和2年DFS率分别为71.0%（95% CI: 62.5-77.9%）和60.5%（95% CI: 50.9-68.8%）。（图2）

图2 患者生存及复发分析

本研究中，41例（29.9%）患者移植后复发。MRD阴性患者的复发率为23.8%（24/101），MRD阳性患者的复发率为47.2%（17/36）。37例（27.0%）患者死亡，其中28例死于复发，2例死于GVHD，4例死于感染，2例死于多器官功能衰竭，1例死于血栓性微血管病。

单因素分析显示，接受以TBI（全身照射）为基础的预处理方案的患者DFS显著高于接受以BU（白消安）为基础的预处理方案的患者（DFS: TBI-based VS. BU-based，HR=0.47, 95% CI: 0.27-0.83, p=0.0087；OS: TBI-based VS. BU-based，HR=0.58, 95% CI: 0.31-1.1, p=0.1）。也就是说，以TBI为基础的方案是移植后生存和复发的保护因素。

单因素分析显示，移植前MRD阳性患者的复发或死亡风险显著高于MRD阴性患者（DFS：MRD阳性VS. MRD阴性：HR=2.6, 95% CI:1.5-4.6, p<0.0001；OS: MRD阳性VS. MRD阴性：HR=2.8, 95% CI: 1.5-5.4, p= 0.0017）。也就是说，MRD阳性是DFS的独立危险因素。（表1）

表1 单因素分析结果

此外，研究发现，肿瘤TP53突变和胚系EP300突变是DFS和OS的独立危险因素。胚系EP300突变和肿瘤TP53突变是r/r B-ALL患者在CAR-T缓解后桥接异基因移植的不良预后因素。（图3）

图3 多因素cox回归分析结果

总的来说，该研究结果显示，在137 r/r B-ALL患者中，接受CAR-T缓解后桥接allo-HSCT的患者的2年CIR、OS和DFS分别为31.5%，71.4%和60.5%。MRD阴性患者的2年OS和DFS分别为80.9% 和69.3%。多因素Cox回归分析临床特征、基因突变谱与预后关系显示，移植前MRD阳性、胚系EP300突变和肿瘤TP53突变与移植后不良预后相关。

总结

r/r B-ALL患者预后较差，CAR-T疗法作为近年来兴起的一种新型免疫疗法，极大地提高了此类患者的CR率，但是一年内仍有50%-67.9%的患者复发。CAR-T桥接allo-HSCT是进一步改善r/r B-ALL患者预后的有价值的治疗策略。本研究报道2017年以来接受CAR-T缓解后桥接allo-HSCT的r/r B-ALL患者的随访结果，并分析影响患者移植预后的因素。

本研究表明，CAR-T缓解后桥接allo-HSCT可改善r/r B-ALL患者的预后。MRD阴性患者的2年DFS和OS分别为69.3%和80.9%。以TBI为基础的预处理方案可显著改善患者预后。MRD阳性是影响CAR-T桥接allo-HSCT患者预后的独立危险因素。胚系EP300突变和肿瘤TP53突变与allo-HSCT的不良预后显著相关。研究提示，对于r/r B-ALL患者，需要根据MRD状态和分子变异特点，提供个体化、精准的预处理方案和移植后的维持治疗。

参考文献：

[1] Zhihui Li，Keyan Yang，et,al.CAR-T therapy followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for refractory/relapsed acute B lymphocytic leukemia: Long-term follow-up results, Frontiers in Oncology,2022,10

专家介绍

吴彤

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

·高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

·亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

·毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2017年5月起任北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH（国立卫生研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

·从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART缓解后序贯移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。发表论文80余篇，在国际会议上发言数十次。

·中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委，《Hematology and Oncology Discovery》执行主编。

·曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。

李智慧

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

·高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

·首都医科大学医学博士

·血液病数字诊疗专业委员会副主任委员

·中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

·全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员

·中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员

·北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

·长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

·在BMT，Frontiers in immunology，Transplantation and cellular therapy, Leukemia & lymphoma， Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

·数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。

内容来源 | 血液前沿