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潘静主任:打破治疗僵局,找到“平衡点”是关键!CD7 CAR-T治疗T-ALL研究长期随访数据发表JHO

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急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是侵袭性极高的血液系统恶性肿瘤,尽管研究者们在治疗该疾病方面取得了进展,但仍有30%的T-ALL患者对一线化疗方案产生耐药或复发。复发/难治(R/R)T-ALL进展迅速,患者预后很差,患者可选择的治疗方案非常有限。近年来嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在B细胞血液肿瘤(急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤)中取得了突破性进展,尽管在T系血液肿瘤的应用存在诸多挑战,仍然有日益增多的研究旨在开发新的CAR-T疗法治疗T-ALL,以期为R/R T-ALL患者提供新的治疗选择。

 

 研究回顾:

 这是一串令人振奋的数字 

 

2021年7月,由北京高博博仁医院潘静主任团队、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)冯晓明教授团队、同济大学医学院张鸿声教授团队等机构共同完成的“Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial”研究在线发表于Journal of Clinical Oncology(IF=45)(图1)。

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图1 研究在线发表于Journal of Clinical Oncology

 

该项研究不仅证实了供体来源CD7 CAR-T细胞疗法在R/R T-ALL患者中的早期疗效,更显示出研究在该领域的突破与开创价值。

 

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时隔近两年,有关该项研究长期安全性和疗效持久性的2年随访结果,也已出炉:“Long-term follow-up of donor-derived CD7 CAR T-cell therapy in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia”并于近期发表于Journal of Hematology & Oncology(IF=23.168)(图2)。

 

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图2 长期随访结果发表于Journal of Hematology & Oncology

 

随访结果显示,患者总体反应(ORR)率和完全缓解(CR)率分别为95%(19/20例患者)和85%(17/20例患者)。治疗后24个月的无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为36.8%(95% CI,13.8%~59.8%)和42.3%(95% CI,18.8%~65.8%),中位PFS和OS分别为11.0(95% CI,6.7~12.5)个月和18.3(95% CI,12.5~20.8)个月。

 

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 研究解读:

 跷跷板的两端,找到“平衡点”是关键 
 

对于这项前沿的临床研究结果我们应该如何看待?我们邀请到北京高博博仁医院潘静主任为我们深入阐述。

 

Q1:在您看来,本次研究以及长期随访结果的公布有哪些临床意义?
 

潘静主任:CAR-T疗法自诞生之日起,我们就将它赋予了治愈疾病的定位,而不只是作为桥接治疗。T系血液肿瘤的CAR-T治疗能否复制在B系血液肿瘤成熟化应用的成功,成为亟待回答的问题。

 

2021年公布的Ⅰ期临床试验虽然病例不多(20例),但结果显示出很高的疾病缓解率,我们后面持续进行了2年的随访,为的就是探究CD 7 CAR-T能够带给患者怎样的结局和转归。这次公布的长期随访结果,不仅回答了我们在之前存有疑问的很多问题,同时也可以看成是这项研究的总结。

 

在这其中,我们既有经验的梳理,也有数据的积累,比如患者的T细胞功能能否恢复、CD7 CAR-T疗法有什么不良反应、患者的复发形式以及复发高峰时间到底在哪里、CD7 CAR-T的扩增以及维持的时间等等。这些都对我们在临床实践中不断优化治疗方案有重要的意义。

 

Q2:在该项研究中有什么令人印象深刻的发现?

 

潘静主任:在2年的随访过程中,我们观察到两个关键现象,一个关于复发,另一个关于不良反应。

 

复发可以分为两类,如果在短期内,也就是CAR-T治疗后缓解30天左右桥接移植或二次移植,患者复发时往往是CD7阳性复发,靶点丢失的情况不多,这在一定程度上也反映出CAR-T细胞在患者体内持续的作用不长。

 

另一类就是移植后复发的患者,使用供者CD7 CAR-T之后没有选择二次移植,在CAR-T细胞的免疫压力下,体内产生了肿瘤抗原免疫逃逸,这时的复发往往是CD7阴性的复发。这两种复发模式也给我们后期修订临床治疗方案方面提供了依据。

 

并发症方面,桥接移植的患者因为体内免疫重建,其并发症的发生情况明显降低;而没有桥接移植的患者,如果没有出现肿瘤免疫逃逸的话,那肿瘤可以一直缓解,但随之而来的就是因T细胞功能缺陷,后期常会出现病毒的激活和感染。不同患者的不良反应表现是不一样的。

 

Q3:这些发现对您团队的临床治疗思路有什么影响?

 

潘静主任:通过上面的发现我们知道,如果过早移植,CAR-T细胞可能还没有完全发挥作用,这时造成的复发就是CD7阳性的复发,也就是靶点没有逃逸的复发;但如果作用时间过长,就会造成T细胞免疫缺陷,继而出现严重感染。

 

那么在研究中弄清楚患者的复发高峰、复发机制、感染高峰以及高危人群等信息后,接下来要做的就是寻找到CAR-T治疗的平衡点,即避开感染的高峰,创造CAR-T治疗更长作用时间,延缓复发。找到这个平衡点,将CAR-T与其他治疗方案结合,帮助提升R/R T-ALL的治愈可能,这是我们一系列研究的总体思路。

 

目前我们在Ⅱ期研究中调整了治疗方案,已经能看出相应疗效变化:由T细胞功能缺陷引起的并发症发生率大大下降,CD7阳性的复发也开始减少,希望未来能够在这个方向继续发展,最终能够帮助患者实现治愈。

 

专家介绍

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潘静

 

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液病专家,儿童免疫治疗组专家;血液一科(普通血液病)六病区、八病区主任;副主任医师;医学硕士,免疫学博士。
 

学术任职:

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

 

专业经历和特长简介:

目前独立管理床位数46张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗,优化CAR-T治疗过程中的并发症处理,建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验,目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例,疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等,发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、Blood和Leukemia。并多次在国内外学术会议(美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。

 

文章来源 | 高博医学论坛


 


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