CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法较传统治疗极大提升了难治复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的完全缓解率，但仍有相当一部分患者后期会复发，主要原因是肿瘤细胞靶抗原丢失/下调或CAR-T持续时间较短。

近日，由高博医疗集团潘静主任和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员合作团队开展的一项Ⅱ期临床试验成果荣登国际顶级期刊The Lancet Oncology（IF=51.1）。研究采用CD19 CAR-T序贯CD22 CAR-T治疗儿童r/r B-ALL，较单靶点CAR-T明显降低了总体复发率和抗原阴性复发率，为该领域突破带来了新的希望。潘静主任、冯晓明研究员及其团队罗悦晨副研究员和唐凯婷博士为同等贡献作者。

为此，我们特邀主要研究者（PI）潘静主任接受专访，解读研究成果，分享PI心路，展望CAR-T领域发展前景。本文整理访谈精要如下，以飨读者。

平衡“速度”与风险，打出理想“组合拳”

——CD19序贯CD22 CAR-T大幅降低复发率

Q1：我们知道这项研究是在团队2020年发表于Blood杂志上的Ⅰ期研究成果基础上开展的。那么与Ⅰ期研究相比，本次发表的Ⅱ期研究主要的创新点和亮点有哪些？您如何评价该研究取得的疗效与安全性结果？这对临床实践和探索有怎样的意义？

潘静主任：Ⅰ期和Ⅱ期研究的主要目的和任务各有侧重，Ⅰ期是基础，Ⅱ期是升华和深化。简单来说，Ⅰ期研究要解决两个核心问题，第一，CD19 CAR-T序贯CD22 CAR-T这一“组合拳”能不能打？第二，怎样“出拳”效果最好？所以Ⅰ期研究的样本量不大，我们通过对20例r/r B-ALL儿童患者的治疗探索，初步证实了这一序贯策略安全可行，并且观察到了相较于单靶点CAR-T治疗历史数据的优效性，能够明显降低复发率；同时探索出了最佳的序贯时机。

而Ⅱ期研究要进一步回答的是这样的“组合拳”近期和远期疗效到底如何，同时进一步检验安全性。因此，Ⅱ期研究扩大了样本量，共入组了81例患者。且基于Ⅰ期研究经验，Ⅱ期研究中两种CAR-T之间的回输间隔时间适当缩短（中位间隔39天），这也是两期研究之间最大的区别，目的在于保障患者安全性的前提下，又要保证CD22 CAR-T回输的及时性、避免给靶抗原免疫逃逸的机会，实现“组合拳”两拳之间速度、疗效与毒性的最佳平衡。Ⅱ期研究中我们将CD22 CAR-T的回输时机具体定义为：“CD19 CAR-T回输后达到微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（或完全缓解伴不完全血液学恢复），且所有不良事件（血液学不良事件除外）均为2级或以下”。

Ⅱ期研究结果显示，中位随访17.7个月，复发率为19%，其中仅20%为CD19-CD22-/+复发，无论总体复发率还是抗原阴性复发率，较既往CD19或CD22单靶点CAR-T治疗均明显降低，且总体安全性可接受可管理，验证了我们当初的设想，（CAR由上海雅科生物技术有限公司提供）。

前瞻性临床试验是一个逐级递进的过程。要精确回答这一“组合拳”相较于传统治疗或单靶点CAR-T治疗到底优势幅度有多大，则需要头对头设计的确证临床试验。目前我们已经基本完成了试验的设计，大家可以期待几年之后的答案揭晓。

Q2：我们注意到，该研究中，CD19 CAR-T为鼠源，而CD22 CAR-T为人源，这一设计主要是出于哪些考量？

潘静主任：这主要是基于本团队既往的相关探索和实践积累。因为无论从临床试验设计原则的角度，还是本着对受试者高度负责的伦理和人文角度，方案的每一个细节都需要有据可依。

这是一项“A+B”的联合治疗探索，理论上A方案和B方案都应有相应的临床数据支持。本团队既往在临床研究和实践中都充分验证了鼠源CD19 CAR-T和人源CD22 CAR-T用于r/r B-ALL患者的疗效和安全性，并发表了相关成果，为“组合拳”探索奠定了坚实基础，也可更好地保障受试者利益。通俗言之，要打好“组合拳”，首先需要知道此拳与彼拳各自的力量如何，才能初步判断其是否适合“做加法”。同时，不同靶点的CAR-T序贯有助于更大程度地降低复发风险。

走好每一步，花开自有时

——“患者以性命相托，我必如履薄冰”

Q3：这项研究从患者正式入组到文章发表，历时将近三年，这三年里您遇到了哪些突出困难？在此过程中，临床研究的支撑体系发挥了怎样的平台作用？作为临床PI，您在团队培养方面有哪些体会？

潘静主任：前瞻性临床试验往往走的就是一条“人迹罕至”的道路，创新意味着必然面临挑战。多年前，本系列Ⅰ期研究启动时，双靶点CAR-T序贯治疗而不常规桥接移植的理念在国内学术界的争议度还非常大，但当时欧美学术界已经认为CAR-T可作为一种治愈性手段。所以，我们首先面对的是观点上的冲击。几年之后的今天，我们看到，国外已经有学者提出了“CAR-T+X drug”的治疗理念，即CAR-T作为诱导缓解手段，X drug作为巩固治疗、但不一定是桥接移植。坚持把这条探索之路走下去，需要强大的心理和定力。

同时，Ⅰ期研究时入组受试者也比较困难，新的理念、新的治疗方案不容易被患者和家属所理解和接受。令我备受鼓舞和感动的是，仍然有一些患者慕名而来，出于对我的信任和认可，参加了这项研究。患者以性命相托，其实我的压力非常大。

Ⅰ期研究取得了成功，Ⅱ期研究不仅要扩大样本量、整体设计更为复杂，而且主观期望值也更高。所幸，身后有中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室的基础科研研究平台的支撑，我们本次发表的这项Ⅱ期研究就是与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）同道合作完成的，包括冯晓明研究员、罗悦晨副研究员和唐凯婷博士等，他们的高水平基础研究工作发挥了举足轻重的作用。

此外，我也迫切需要来自生物统计学领域的专业支持，帮助做好“顶层设计”。这次期间，高博临床研究中心陈辰老师、周琦博士等都给了非常多的支持和帮助。尤其是The Lancet Oncology作为全球顶级期刊，对临床研究的细节、数据、质量等要求相当严格，如果没有临床研究生物统计学专家的指导，文章很难达到杂志的高标准。这是平台的力量，是团队的力量。

说到团队，建设团队的过程其实也是我在管理学方面的修炼过程，自身最大的转变是从既往要求团队每一位成员尽善尽美，到后来深谙如何将他们各展所长、组合成一支高效运转的队伍。从临床医生到护士，从Sub-PI到临床研究设计组，从临床研究协调员（CRC）到临床研究监察员（CRA），再到基础研究的伙伴，大家各怀“绝技”，分工明确，精密合作——这也是Team Work的精髓。把每位成员的优势发挥到极致，整个团队才能更强大。

Q4：近年来，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）连发文件，强化和推动“以患者为中心”的药物研发理念。作为资深PI，您如何看待创新研发与“以患者为中心”之间的关系？

潘静主任：非常赞同国家强调的“以患者为中心”的原则，这也是我在临床研究和实践中一直秉持的态度。创新研发与“以患者为中心”之间其实是相辅相成的，创新研发是手段，“以患者为中心”既是创新的源起也是创新的最终目的。而在创新研发过程中，我们要时时刻刻“以患者为中心”，最大化保障他们的利益。正如我前面讲到的，临床研究的方案设计一定要有相应的前期数据支撑，尽可能保障受试者的安全与获益。

还是那句话，患者以性命相托，我们必须“如履薄冰”。所以做研究的过程，每一步都要稳，每一步都要扎实，行稳才能致远。我们的这项Ⅱ期研究花了3年时间，Ⅲ期研究设计了5年随访——有些东西就是不能急，就得一步一步地走好，坚持信念，“静待花开”。

攻坚“痛点”，次第升维；顶层设计，推动转化

——CAR-T领域的可持续发展之道

Q5：在今年的高博科学论坛上，您就CAR-T治疗的优化提出了“安全管理、提升疗效、降低复发”的“三步走”策略。基于您的研究和实践经验，您认为具体应如何走好这“三步”？

潘静主任：“三步走”是一套共性的路径，但当前不同类型血液肿瘤的CAR-T所处的发展阶段不同，因此眼前的任务重心也不尽相同。

发展最领先的无疑是B系肿瘤，正在朝着“降低复发”的目标努力，比如我们这项Ⅱ期研究正是如此。那么具体如何实现这一目标？CD19、CD20、CD22三大靶点已经使B系肿瘤的整体缓解率达到了非常高的水平，说明靶点已经足够优秀，关键在于如何将不同靶点CAR-T安全有效组合从而降低复发率，包括序贯策略以及CART+X drug模式，也包括双靶点或多靶点CAR-T的研发，尤其是后者，被寄予厚望，但突破艰难，结构设计亟待攻关。

而T系肿瘤CAR-T正处于攻关“安全管理”的阶段，看到了疗效，但安全性尚不令人满意，还需要通过结构改良、靶点创新来减毒。髓系肿瘤是最难的领域，CAR-T不仅疗效不如B系和T系肿瘤，且安全性堪忧，还需要从基础研究中寻求突破。

Q6：作为临床PI，您对CAR-T产业的未来有哪些愿景？

潘静主任：CAR-T对于血液肿瘤治疗的巨大价值和潜力是显而易见的，但其研发总的来说还处于初级阶段。

首先，该领域迫切需要国家政策的大力支持，加快研发步伐。第二，正如我前面讲到的，CAR-T的很多技术攻关有赖于基础研究的突破，所以基础研究成果向临床的高效转化至关重要，这也需要国家层面的宏观推动、需要临床和基础研究者间加强合作。CAR-T的临床研究已经从广泛“红利期”过渡到需要精耕细作的阶段，临床研究设计需要升级和创新，而临床创新离不开基础医学成果的转化。

以患者利益为导向的临床试验和转化医学是CAR-T领域的可持续发展之道，也是我现在在高博医疗集团努力的方向。

专家介绍

潘静

潘静

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医疗集团北京高博博仁医院/北京高博医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家；副主任医师；医学硕士，免疫学博士。

学术任职：

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员

专业经历和特长简介：

独立管理80床位数的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、JHO、Blood、Leukemia和Lancet Oncol。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。