本文内容选自童春容主任公开发表文章《急性白血病免疫治疗的临床经验与前景》，发表于《中国肿瘤临床》2017年第44卷第6期。

　　治疗急性白血病的主要方法有哪些?

　　目前，治疗急性白血病(AL)的主要方法是化疗、异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)，其他方法有靶向治疗、放疗、免疫治疗。放化疗、造血干细胞移植(HCT)后白血病复发的主要原因之一是白血病细胞发生新的染色体及基因突变。因为放化疗是重要的诱变剂，所以不良反应较小的免疫治疗、靶向治疗等越来越受到关注。近年来，19-CAR-T、CD3/CD19双特异性抗体治疗r/r B-ALL获得突破性进展，其他多种免疫治疗方法也进入全面发展阶段。现将AL的免疫治疗方法、经验及展望综述如下。

　　过继性免疫细胞治疗

　　什么是过继性免疫细胞治疗?

　　过继性免疫细胞治疗是指将自体或同种异体免疫效应细胞输注给患者，直接杀伤患者体内的AL细胞。由于AL一般需要反复化疗或HCT，且AL细胞主要占据骨髓及血液使正常免疫细胞大量减少;或免疫细胞本身是白血病细胞的起源细胞，其免疫功能往往低下。在此情况下，疫苗及非特异免疫刺激剂等需要激活体内免疫系统的方法很难在早期见效。

　　因此，过继性免疫效应细胞治疗逐渐受到重视。Allo-HCT后输注同一供者的淋巴细胞(DLI)是防治Allo-HCT 后AL复发的最常用且经济的过继性免疫治疗方法。迄今为止，CAR-T细胞是治疗r/r B-ALL见效较快、疗效较好的细胞。CIK、NK、抗原特异性细胞毒性T细胞(CTL)也在清除微小残留白血病(MRD)，防止复发，提高治愈率上显示出疗效。

　　1嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)

　　CAR-T是通过基因改造后获得靶抗原单克隆抗体单链可变区(scFv)的T细胞。目前，CAR-T的组成主要为：病毒基因载体将识别靶抗原的单抗单链可变区(scFv)、T细胞抗原受体穿膜部分及T细胞共刺激信号基因组合在一起，再转移给患者自身或同种异体的T细胞。2011年，美国宾夕法利亚州大学的研究团队首先报告采用抗CD19的CAR-T(19-CAR-T)治疗 1 例难治性CLL获得完全分子学缓(CRm)，这是首次采用免疫细胞治疗晚期白血病获得成功，此后CAR-T迅速成为热门研究方向。

　　由于CD19是大部分B细胞肿瘤最稳定表达的抗原，且CD19几乎仅在B细胞上表达，攻击CD19导致的B细胞功能降低可以输注免疫球蛋白来弥补。因此，CD19-CAR-T是迄今为止报告最多、疗效好，不良反应低的CAR-T。19-CAR-T治疗r/r B-ALL 疗效好，CR率可达90%以上，预估2017年美国FDA会正式批准其临床应用。

　　有研究显示，CAR-T 获得 CR 后行 Allo-HCT 可明显改善长期无病生存率(DFS)。但目前，国外采用CAR-T治疗成本及费用均较高，现阶段难以在我国广泛开展。19-CAR-T 治疗的主要问题是CD19阴性或弱阳性者易复发，这可能是膜表面单靶点治疗难以克服的短板;如果患者在CAR-T治疗达CR 后不能接受 Allo-HCT(如年龄较高，无合适的供者，脏器功能太差等)，可能需要加入其它的治疗，如靶向治疗、免疫治疗(CAR-T、TCR-T)等。CD22是B细胞肿瘤的另一个靶点。近期有研究采用22-CART治疗 19-CAR-T 后 r/r B-ALL 的 CR 率约为 40%。

　　2细胞因子诱导的杀伤细胞CIK

　　有研究提示，采用CD3单抗、白细胞介素2(IL2)、γ 干扰素(interferonγ，IFNγ)、IL1 培养正常人外周血淋巴细胞(PBL)，称为细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)。既往临床经验显示培养后白血病患者自体 CIK 中各类 T淋巴细胞的绝 对值均增加(占90%以上)，CD3+/CD8+/CD56+NKT细胞增加倍数最 高，也含有对自身白血病细胞特异性反应的CTL。迄今为止，采用自体 CIK 联合化疗治疗 300 余例中低危险性化疗后获得第 1 次 CR(CR1)期的 AL 患者，5 年持续完全缓解(CCR)概率比所治疗的相同危险分层仅接受化疗患者提高20%以上，可使部分 MRD 转阴。供者来源 CIK 可防治 AlloHCT后白血病复发，对 DLI 无效者也有效，比 DLI 更安全，无严重 GVHD 发生，从而提高 Allo-HCT 对 AL的治愈率。

　　3自然杀伤细胞(NK)

　　自然杀伤细胞(NK)在Allo-HCT 后抗AML的作用较受肯定。NK主要通过识别丢失自身的MHC-Ⅰ类分子的肿瘤或病毒感染细胞来识别并杀伤靶细胞。较多肿瘤细胞因MHC分子表达下降或丢失逃避T细胞攻击，而NK细胞可能有效。2005年美国明尼苏达大学的研究团队首次报道，在大剂量氟达拉滨+环磷酰胺后输注HLA半相同的异基因NK细胞治疗预后差的 AML，NK 在体内持续扩增(血>50 NK/L 持续12～16 d)的患者中30%AML 获得CR。在过往的治疗经验中也发现，部分采用化疗及自体CIK不能清除的MRD，用半相同NK可有效;AML在移植后复发，用DLI及CIK无效者，部分对NK仍有效，但是NK细胞对ALL的疗效较差。NK细胞接触靶细胞是否能被激活，是激活及抑制性信号综合作用的结果，需要对供者 NK 受体与患者的配体进行筛查，据了解，美国 M.D. 安德森癌症中心通过筛选脐带血来选择适合患者的NK用于治疗。

　　原文来源：中国肿瘤临床.2017 44 (6): 249-252.

　　(内容为部分节选改编)