说在前面

作为一个有30多年工作经验的医生，在血液病整合诊断和综合治疗，尤其是白血病的免疫治疗上有些心得，最近慢慢把它梳理出来，以患者或者医生提问，我回答方式呈现给大家，但愿对其他医生和患者及患者家属有所帮助。这些仅仅是个人的经验体会，一家之言，仅供参考。

——童春容主任

患者问答

Q

2019年7月诊断急性B淋巴细胞白血病ph阳性，脑白，化疗缓解后2019年11月15回输儿子13岁干细胞移植，移植3个月后复发，2020年2月20号骨穿免疫残留MRD为9.185%，t315i基因突变。请问，有什么治疗方案吗？能做CART吗？

童春容主任：

患者为急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因，移植后复发，且发生T315I基因突变。建议如下：

1.  首先选择CART治疗达到完全缓解。对于急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因的患者，的药物是络氨酸酶抑制剂(TKI)，但是患者已经发生T315I突变，说明对代和第二代TKI耐药，只能用第三代TKI。第三代TKI中国没有，买正品昂贵，而且也容易耐药。而CART治疗缓解率高且快速，缓解后再用TKI等靶向药及其它方法维持更恰当。

2.  如果步达到完全缓解，进一步治愈有两大路线：

(1) 非移植路线：一般采用多种靶点的CART或者相应的单抗或者双抗（比如果白血病细胞上有CD22抗原，可用22-CART或者CD22单抗，如果有CD19抗原，可用CD19-CART或CD3/CD19双抗等等），化疗，联合TKI靶向药，或者基因检测指导的靶向药来达到长期无复发生存甚至治愈。我们观察了2年多，采用此路线2年无复发生存概率为50%左右（观察时间仅2年多）。

(2) 换供者二次移植：我们2年多的观察发现，移植后复发时有以下问题最终复发概率很高，建议在治疗达到完全缓解后换供者换预处理方案二次移植，移植后注意用TKI，基因检测指导的靶向药等预防复发：

      i.     多部位髓外白血病，PET-CT是发现全身多部位髓外白血病的方法，因此建议复发时做个从头到脚的PET-CT

     ii.     亲缘供者有严重遗传易感基因问题要发现这个问题，建议检查上次移植供者的700种肿瘤遗传易感基因。

Q

患儿于2019年8月20日诊断T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。自2019年8月16日治疗到2019年11月30日。2019年12月16日白细胞异常增高诊断为骨髓复发。再次治疗到2020年1月18日，未见明显好转且出现神经中枢侵犯。2020年1月18日转院化疗并等待移植机会。请问，患儿是否有机会使用CAR-T治疗或者使用PD1药物联合其他药物治疗，或者使用CD38单抗药物联合化疗？

童春容主任：

患者为T急淋复发，累及中枢神经系统，病情严重。对急性T细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤目前CART未显示出好的疗效，所以暂时不能予以CART治疗，PD1单抗很少有效。故建议化疗联合靶向药（检查几百种甚至全外显子突变检测找靶向药），如果白血病细胞尚表达CD38，可联合CD38单抗等治疗，同时准备移植；一旦达到移植条件，行异基因造血干细胞移植。

Q

急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因，治疗 33天融合基因未转阴，40天复查基因转阴为0。这个情况不移植走化疗可以吗？孩子对药物耐受力差，2018方案一疗就胰腺炎了，不能用培门冬是否对她的病情影响大？化疗的话治愈率有多少？移植治愈率有多少？

童春容主任：

急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因的主要药物是络氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗。这种类型单纯化疗治愈率很低，对于18岁以下的患者，化疗联合TKI（伊马替尼，达莎替尼，尼罗替尼，普纳替尼）治愈率可达60%以上，复发率30%多。化疗如果门冬副作用大，可以不用，但是这些细节和主管医生沟通。

目前关键的是如何了解孩子是否可以用非移植治疗治愈，如果非移植治愈率很低，就应提前移植。我们发现以下几种情况要考虑异基因造血干细胞移植治疗。如果移植前达到流式检测残留白血病阴性，我院异基因造血干细胞移植治愈率为70%。

1.  家族中较多癌症、血液病、自身免疫病患者，或者直系亲属中50岁前患这些疾病，或者患者的遗传易感基因问题大。

2.  多部位髓外白血病。

3.  TKI联合化疗中BCR-ABL基因再次阳性，或者对代及第二代TKI耐药。

Q

非霍奇金弥漫大B淋巴瘤，最近有肠梗阻感染症状，本次化疗用的pd1抑制剂和地西他滨，最近一次查血白细胞0.77，准备做cart，病理还在等靶点的结果。请问，能否行cart治疗吗，风险多大？

童春容主任：

难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤，伴肠梗阻和感染。肠梗阻是CART的禁忌，合并感染要证明有药能够控制感染。因为CART治疗中有一段时间CART细胞增殖围攻肿瘤，导致肿瘤暂时增大，会加重肠梗阻；CART杀伤肿瘤细胞很快，如果短期杀伤大量肿瘤细胞可导致肠穿孔或肠出血；CART在杀伤肿瘤的同时也会杀伤正常的B细胞，化疗及细胞因子释放综合症导致全血细胞下降，导致免疫力下降，感染加重（积极补充丙种球蛋白可弥补B细胞功能缺陷的免疫力，但是不能改善其它免疫细胞下降导致的免疫功能下降）。

因此建议该患者根据肿瘤细胞上的抗原先用CD22单抗或者CD3/CD19双抗，减少肿瘤大小，改善感染后再行CART治疗，然后用其它靶点的抗体或者CART，靶向药维持治疗。

Q

女儿，5岁，19年12月初确诊急性髓系白血病(AML)伴AML-ETO阳性，KRAS基因突变。目前三个疗程已经打完，一疗后骨髓完全缓解，二疗后微小残留MRD)0.49%，医生说过几天查骨穿看三疗效果，三疗用的大剂量阿糖胞苷和伊达比星，想问，像我娃娃这种后期需要怎么治疗？是移植还是化疗药物治疗？治愈率怎么样？

童春容主任：

AML伴AML-ETO一般属于低危险AML，化疗治愈率50%左右，如果联合靶向药及免疫治疗，治愈率可超过70%，所以不移植。

建议联合化疗，靶向药，免疫治疗两个疗程，如果AML-ETO降至持续小于0.1%，可以不移植。靶向药可以选择络氨酸酶抑制剂（TKI如伊马替尼、达沙替尼），也可以用针对RAS基因的曲美替尼、考比替尼，还可以检测更多基因变异找更多靶向药。如果流式分析白血病细胞表达CD19、CD38、CD70可用相应的CART或者抗体治疗。但是经过以上非移植治疗AML-ETO持续>0.1%或者多部位髓外白血病，建议异基因造血干细胞移植。

Q

2019年7月份肛周脓肿手术后，术后伤口恢复不好，进一步检查血小板减少，8月初转湘雅附三医院确诊为急性髓系白血病，做三个疗程化疗，无缓解，医生建议骨髓移植，11月23日进行预处理，12月初行干细胞移植，供者为全相合，1月21日复查骨穿，结果提示复发，予停环孢素，吃布地奈德，BCL -2抑制剂，后续进行化疗。请问，髓系白血病M2移植后复发能不能做cart的治疗？

童春容主任：

患者为AML移植后复发，治疗有以下线路：

1.  非二次移植线路：可以联合化疗、单抗或者CART、靶向药、供者淋巴细胞输注。此条线路的治愈一般为30-40%。

a)   查白血病细胞上是否有CD19、CD22、CD38、CD70，如果有，可以用CART或者单抗治疗。

b)   靶向药初步可以用BCL2抑制剂维奈托克。同时查几百种基因突变甚至全基因测序找靶向药。

c)   根据既往化疗历史及患者血象等选择合适的化疗；

d)   采集供者淋巴细胞输注给患者

2.  换供者换预处理方案行二次移植：有以下情况需要

a)   做全身PET-CT：如果发现全身多部位髓外白血病，需要二次移植；

b)   查上次供者700种遗传易感基因，如果有供者遗传易感基因严重问题，需要二次移植；

c)  非移植治疗无效。

Q

病人61岁，男，弥漫大b淋巴瘤四期脾原发，切脾后2018年4月开始R-CHOP+自体移植，完全缓解后9个月复发，复发位置为颈部。于2019年11月27日左右做cart治疗后完全缓解。病理初次发病免疫组化显示tp53阳性，未做二代测序。复发tp53为野生型。如果异体移植，只符合女儿为亲属半相合，而且年龄61岁。关于风险和受益无法权衡，想听听您的建议？如果不建议移植，您建议下一步治疗方案是什么？

童春容主任：

患者为弥漫大B细胞淋巴瘤自体移植后复发，CART再次缓解。建议：

1.  根据肿瘤细胞上的抗原采用多靶点CART或单抗或双抗（比如有CD22可以用CD22单抗或者CART等），联合靶向药预防复发。建议借肿瘤组织切片30张查做免疫组织化学染色可以帮助找CART或者抗体治疗靶点，做几百种甚至全基因测序找靶向药及新抗原免疫治疗。这些治疗可使多数患者长期存活。

2.  异基因造血干细胞移植对这类患者效果不好。

Q

急性髓系白血病M2，2018年12月发病后作了三次化疗，之后复发，进行第四次化疗无效后进行强移，2019年8月异体骨髓移植，母亲做供者65岁、半相合。移植后3个月复发，复发后进行了化疗回输，效果不好，AML1-ETO基因达到50%。请问，患者目前的情况能否进行CART治疗争取缓解？

童春容主任：

1.  可以检测白血病细胞上是否有CD19、CD20、CD22、CD38、CD70，如果有可以采用相应的CART治疗。

2.  但是该患者供者年龄大，已经用化疗联合供者淋巴细胞输注无效，即使治疗达到完全缓解，也建议换供者二次移植。二次移植前建议做PET-CT了解髓外白血病以帮助预处理方案的制定。

3.  建议采用靶向药（如伊马替尼、达沙替尼，基因变异检测指导的靶向药），CART或单抗，化疗等达到完全缓解后换供者二次移植。二次移植后注意用靶向药预防白血病复发。

Q

2019年1月7号孩子确诊急性淋巴细胞白血病标危，在46周后微小残留出现0.03升成中危治疗！升中危治疗后微小残留阴性结疗！现在家维持。但想问一下染色体有没有问题？免疫治疗和靶向治疗能否预防复发？

童春容主任：

患者为儿童中等危险性急性B淋巴细胞白血病，化疗治愈率一般70%，建议化疗；靶向药及免疫治疗可提高治愈率。如果想提前预测是否可以不移植，建议：

1.  借初次骨髓片2-3张查几百种基因突变找靶向药，密切监测残留白血病，停上次化疗15天后做个PET-CT，700种遗传易感基因检查，每半年检查骨髓染色体。

2.  如果以上均正常，前2年以化疗为主；2年后可以加入靶向药及免疫治疗，共治疗3年。

3.  如果出现以下情况，建议异基因造血干细胞移植：

a)   全身多部位髓外白血病；

b)   残留白血病升高或出现致病染色体异常，遗传基因问题大；

c)   治疗后白血病复发；

专家介绍

童春容

高博医疗集团北京博仁医院科研院长，血液一科主任，曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究30多年。

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会多届常委，中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员，（曾任多届常委），中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。

具有30多年临床工作经验，擅长恶性肿瘤，尤其是白血病的整合诊断与免疫治疗；通过血液病整合诊断， 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术(FISH), 基因诊断技术，病原分析技术，药物浓度及药物，代谢基因分析技术，来实现对血液病进行整合及个性化治疗。

整理丨Lily、Reason

审稿丨童春容主任

素材来源：好大夫在线