儿童伯基特淋巴瘤是儿童淋巴瘤最常见的一种类型，占儿童非霍奇金淋巴瘤大概40%左右，是一个主要的类型，临床特点非常突出，是一类高侵袭性、高恶度、快速进展的肿瘤。

那么，儿童难治/复发伯基特淋巴瘤可以治愈吗？治愈的关键是什么？CART治疗能为这类孩子们带来什么机会？我们专访张永红教授进行解答。

问：儿童伯基特淋巴瘤的发病情况、临床特点、传统治疗方法与疗效如何？

张永红教授：儿童伯基特淋巴瘤是儿童淋巴瘤最常见的一种类型，占儿童非霍奇金淋巴瘤大概40%左右，是一个主要的类型。

临床特点非常突出，是一类高侵袭性、高恶度、快速进展的肿瘤，发病病史可能只有两三周，到医院就诊时往往都是Ⅲ-Ⅳ期的患者，肿瘤转移得非常广泛，所以它有一个非常高度侵袭性的特点。在临床往往治疗起来比较棘手，早期合并症比较多，主要表现早期的肿瘤溶解综合征，还出现多个脏器衰竭的情况。

临床上针对伯基特淋巴瘤经典的治疗方案仍然是化疗，要针对其病理类型、临床特点，采取高剂量、短疗程的强烈化疗，要求针对不同危险组，分为高中低危的化疗，特别是高危组，危险度比较高的患者，要求化疗强度要够，衔接紧密，这样可以使伯基特淋巴瘤达到比较好的治疗效果。

所以伯基特淋巴瘤近20年，由于采用了这种高剂量、短疗程的分层治疗、强烈化疗，已经使80%以上的患儿经过治疗能够达到完全缓解和治愈，是一个预后相对比较好的类型。虽然它的恶性度高、进展快，但是只要治疗方法得当，还是有很高的治愈率。

问：虽然整体达到了80%的治愈率，但是仍然有一些孩子难以得到缓解。这类孩子治疗的难点在哪里呢？您团队的三靶点CAR-T治疗又是如何解决这个难点的呢？

张永红教授：用CD19、CD22、CD20 CAR-T序贯治疗儿童难治复发伯基特淋巴瘤是我们的一个创新，也是CAR-T治疗伯基特淋巴瘤能够取得成功的关键。

CAR-T我们很多患者了解到用于治疗白血病，但是，治疗伯基特淋巴瘤与治疗白血病不一样，白血病是血液肿瘤，血液循环中有很多的肿瘤细胞，这种CAR-T细胞实际是自体的T细胞，经过修饰后携带有与肿瘤细胞表面抗原特异结合的受体，就像给T细胞安装了GPS定位，可以准确地杀伤肿瘤细胞。所以CAR-T细胞一旦进入血液循环当中就立即自动寻找肿瘤细胞，广泛地起作用。

而伯基特淋巴瘤往往伴有大瘤灶，尤其直径超过10CM的巨大瘤灶，它在经过CAR-T治疗以后，很难一个靶点就快速消灭干净，总会有一些残留病灶。残留病灶在CAR-T细胞逐渐消失以后，又会快速生长，所以如何能够让巨大瘤灶或者比较隐蔽部位的肿瘤能够完全消灭干净，这是我们面临的一个难题。

而针对这种快速逃逸和生长的肿瘤，不给它喘息的机会，穷追不舍，把它彻底地消灭干净、达到缓解，是我们思考的一个问题，也是国际上研究复发难治伯基特淋巴瘤专家，特别是做CART的专家探索的一个问题。我们采用的方法是：不同靶点的序贯治疗。

比如说，我们给患者做了靶CD19 CAR-T治疗，肿瘤可以暂时达到缓解，或者没有完全缓解，肿瘤很快会有一个复发或进展。那么进展的患者和没有缓解的患者，接着再打第二靶点CAR-T，第二个靶点以后又有一些患者缓解，仍然还有一些患者没有缓解，我们再打第三个靶点CAR-T，甚至第四个靶点CAR-T，连开三枪，甚至四枪，直到把患者的肿瘤细胞消灭干净，彻底达到缓解，这样来提升患者的整体完全缓解率和治愈率。

通过这样一种方式，我们感觉非常有效，我们入组的23例患者，经过不同靶点序贯治疗后，有20/23例（86.9%）患者达到完全缓解。这样的成绩在全球CAR-T治疗中，特别是针对淋巴瘤的治疗中应该是非常好的成绩，也是我们这个项目的特色。

问：如研究中所提到的，入组患者中有快速进展的淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤和TP53突变的患儿，这些患儿在接受CAR-T治疗的时候所面临的挑战是什么？又是如何解决的？后续结局如何？

张永红教授：这三个特点，一个是伯基特淋巴瘤合并巨大瘤灶，这是一个从化疗角度到CAR-T治疗，都是一个非常难解决的问题。大瘤灶本身化疗的时候会有严重的肿瘤溶解，在CAR-T治疗的时候，同样会有肿瘤溶解。而且肿瘤经过一靶很难达到完全缓解，要经过多靶序贯治疗，所以大瘤灶是很难消灭的。我们经过这样一个连续的不同靶点的序贯治疗以后，大瘤灶的患者同样取得了非常好的效果，我们入组的9巨大瘤灶的患者，8达到了完全缓解。这也是我们这项研究比较成功的地方。

其次，做CAR-T大家最担心的就是发生严重的CRS反应，其中最严重的是发生中枢的CRS反应。尤其在中枢侵犯的时候，中枢CRS反应非常难以控制，而且有很高危险度，所以中枢侵犯是全球做CAR-T治疗的禁区。但是在我们做了一些患者、取得一些经验以后，我们认为有中枢神经系统侵犯的患者发生的CRS反应是可控的，所以我们就大胆地给中枢占位的患者，包括中枢占位和脑脊液阳性的这些患者也做了CAR-T的治疗，也同样取得了比较好的成绩。10例患者中，7例患者达到了完全缓解，70%的患者达到了完全缓解，比整体的效果稍微差一点，但是这些患者不只是中枢侵犯，往往是全身侵犯最广泛的时候才引起中枢侵犯。所以针对这些患者，我们觉得也是一个不错的效果。

再有，TP53在伯基特淋巴瘤是一个非常难治的耐药基因，TP53阳性的这部分患者，特别是复发的细胞里有TP53就意味着肿瘤细胞严重耐药，再用化疗、甚至移植都很难解决。那么在我们进行CAR-T治疗以后，我们发现TP53在CAR-T治疗后并不是一个非常难搞的危险因素，带有TP53的患者同样可以达到完全缓解，而且缓解率不低于一般患者。所以对于有TP53耐药基因的患者，通过不同于化疗的方式治疗是一个很好的解决方案。

总之，这种序贯的CART免疫治疗针对上述带有不同危险因素的患者，都达到了比较好的效果。

问：儿童难治复发伯基特淋巴瘤CAR-T序贯治疗达到完全缓解后，是否还需要后续巩固治疗？

张永红教授：我们都知道伯基特淋巴瘤属于成熟B细胞淋巴瘤，那么它的特点在于，长在比较成熟的阶段，肿瘤细胞如果消灭了，就不需要再像母细胞阶段的肿瘤那样维持治疗。这种类型肿瘤经CAR-T治疗或者化疗，一旦达到完全缓解，患者是不需要做维持治疗也不需要做移植的，它就是治愈了。

所以我们现在这组患者在持续追踪，我们所有入组的患者都没有进行维持治疗或移植，都是在做停药观察，最长的观察时间已经25个月，最短的3个月，中位随访时间已经8个月，我们希望这些患者观察更长的时间，来最后评估这一类患者是否真的不需要维持治疗，理论上来说，是不需要做维持治疗的。

问：综上，您认为CAR-T在治疗难治复发儿童伯基特淋巴瘤中的治疗地位是怎样的，是否还是作为挽救性治疗？

张永红教授：目前来说，CAR-T治疗是作为一线化疗无效、进展复发患者的一个挽救性治疗方式，尤其是比较危重的患者，称为同情性、挽救性的治疗。但是从目前研究的结果和治疗效果看，这样显著的效果让我们眼前一亮，进一步拓宽了我们的思路，这种对肿瘤细胞的精准打击远远要好于全身的大化疗。所以我们认为，随着研究的进一步推进，CART方法的进一步完善，有可能CAR-T治疗可以向前推进。从现在国际上的趋势和我们的研究结果，我们对这项研究向前推进是有信心的。

专家简介

张永红

主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院医疗院长、儿童淋巴瘤科主任，北京儿童医院血液肿瘤中心淋巴瘤科主任医师。

从事儿童血液肿瘤临床工作35年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项，GCP研究项目3项，临床试验研究3项，国内外发表相关论文80余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心进修学习。

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员，抗癌协会转化医学委员会委员，多家杂志的编委。