上文中（原发纵隔大B，辗转治疗多次，最终是如何达到CR的呢？），这位有中枢神经侵犯的原发纵膈大B淋巴瘤战友分享了她曲折但又充满正能量的故事。虽然过程异常曲折和艰辛，但好在皇天不负苦心人，经过多番治疗，终于达到了CR。

要知道，原发中枢神经系统淋巴瘤患者的1年生存率比外周弥漫大B细胞淋巴瘤低，还有一部分继发中枢神经淋巴瘤的病友，预后则更差。而中枢侵犯目前在很多免疫治疗临床试验中都被列为禁忌。

令人不由得缓缓问出一句：我还有机会吗？

今天我们请来了克晓燕胡凯主任团队的郑培浩医生，他曾代表团队在2020年欧洲血液学年会（EHA）上报告了中枢神经淋巴瘤治疗经验，他的回答是：“可以有。”

Q 原发中枢神经系统淋巴瘤是否可以CAR-T？

郑培浩医生

有些医院的临床试验，可能专门会写一条，只要有累及中枢的话，是排除的。我们团队在既往一年多的时间里，先后做了十余例原发中枢神经系统淋巴瘤，是有这样的经验和能力的。这项临床试验在我们团队也需要单独的伦理项目，因为毕竟这个确实风险比一般外周淋巴瘤风险大。但确实还是有机会。

如果要做CAR-T的话，首先来说，会有一个桥接治疗，就是靶向治疗加化疗，去把肿瘤尽可能打小。那么打到多小比较合适？像我们做的十几例病人来说，我们一般要打到3厘米以下。如果说这个包块在4公分、5公分的情况下去做CAR-T，那风险是非常大，反应很大的，中枢的神经系统病人会出现癫痫发作、抽搐这些症状，有的时候会危及生命。

我们之前也碰到过几例病人，特别的凶险，但是最后通过大家的努力，在大概两到三周的时间里头，使病人度过了危险期。

Q 中枢神经系统侵犯引起瘫痪、大小便失禁，有什么治疗方案？

郑培浩医生：

这位患者并没有告诉我是哪种淋巴瘤的类型，也没有说年龄，因为65岁以上和65岁以下的治疗方案是不一样的。所以我觉得，这个患者可能更想知道，如果说出现了这种情况，还有没有治疗的希望？

这种情况，我可以很明确地说，我们在临床过程中碰到很多这样的情况。有的患者过来的时候是昏迷的状态，完全是一个嗜睡的状态，有的患者甚至呼吸都不太稳定，需要上呼吸机，才能维持呼吸的情况下，通过我们的靶向治疗加化疗，很快地能够缓解他的一个压迫的症状，然后进一步去做一些不管是做自体移植也好、自体移植加CAR-T或者单纯做CAR-T，这些治疗方案，最后这些患者都取得一个非常好的治疗效果。

所以说如果出现了这些中枢神经压迫运动中枢的话，不要去特别紧张，觉得我们是不是没有救了，其实通过我们组合拳的治疗方案，很多病人是能够得到一个疗效。

Q 组合拳是什么意思，如何控制中枢神经淋巴瘤？

郑培浩医生：

之前网上一个很轰动的新闻，武术大师被拳手给击倒了，还击倒了三次，大家都知道。那么是什么打倒了武术大师？就是这个拳手的一通组合拳，所以对待这个肿瘤来说，我们也应该使用组合拳，让它无法招架，可以采用“靶向药物加化疗”、“CAR-T治疗”、“自体移植加CAR-T”等多种治疗手段的组合拳进行治疗。

一线治疗

不同中心有不同的具体方案。目前我们团队一线化疗建议采取以下方案。

• 年轻患者（≤65岁）：3个疗程R-MT28方案，而后进行自体移植；

• 老年患者或一般状态差：6-8个疗程R-MT21方案，之后进行全脑放疗，同时进行腰穿加鞘注直至脑脊液细胞学阴性。

二线治疗

二线以上治疗方案目前可选择的药物较多，包括培美曲塞、阿糖胞苷、甲基卞肼、多柔比星脂质体、异环磷酰胺、依托泊苷、塞替派等。但目前二线方案的疗效不尽人意，可以考虑在化疗基础上进行治疗方案组合。

靶向药物

目前可选择的靶向药物包括BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼等，还有来那度胺、PD1这些方案，疗效都比较好。在治疗过程中需要注意的是，药物在抑制B细胞肿瘤的同时也会抑制正常B细胞，造成免疫力下降，易发生肺部、中枢真菌感染等。

免疫检查点抑制剂

目前在原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗方面，尚缺乏关于PD-1、PD-L1的前瞻性研究证据。一项纳入5例患者的回顾性研究显示，接受纳武单抗单药治疗的5名患者中4名完全缓解，1名部分缓解。

CAR-T治疗

目前我们团队已经开展了多例CAR-T治疗中枢神经系统淋巴瘤的病例。在整个治疗过程中，一些患者出现了中枢神经系统的并发症ICANS，但是在整个治疗过程中，副作用可防可控，未发生CAR-T治疗引起的死亡。

对于中枢神经系统淋巴瘤，我们会首先使用化疗方案降低肿瘤负荷，而后进行腰穿使脑脊液转阴、中枢病灶缩小；适当情况下进行CAR-T治疗，同时采取甘露醇进行预防治疗；密切观察患者神智、意识及症状，及时给予适当处理，尽可能避免中枢神经系统并发症。

总的来说，就是要“不择手段”地进行疾病控制。

Q 为什么建议要去做基因检测？有什么用？

郑培浩医生：

我们经常建议患者做基因突变，中枢神经系统的淋巴瘤二代测序大致可以分为四类：MCD型、BN2型、N1型以及EZB型。基因突变分型对后续治疗方案的选择十分重要。大多数患者主要是MCD型，其中又以MYD88和CD79B阳性多见。

我们曾诊治过一个患者，男性，47岁，原发中枢神经系统淋巴瘤，有右侧的偏瘫，确诊十个月后入院，入院做了一个PET-CT，可以看到左侧的颞部明显的有一个病灶。

这个患者院外用了伊布替尼，我们知道伊布替尼对原发中枢的病人疗效是非常好的，但是这个病人对伊布替尼不敏感，为什么会不敏感呢？为了找到答案，我们给他安排了二代测序，结果发现，他虽然有MYD88突变，但是首先来说，它并不是特别典型的一个MYD88 265T的突变。

其次，他CARD11和PIM1这两个出现了突变，造成了MYD88对伊布替尼BTK类药物不敏感，所以就导致了这个患者采用了伊布替尼治疗以后，疗效并不是很好。所以说我们做二代测序，对治疗时采用靶向治疗药物有很好的指导作用。

Q 慢淋入侵中枢神经疑似中枢发生（RECH）的转化怎么办？

郑培浩医生：

这个问题也挺具有代表性的，因为慢淋是一种小粒细胞的一个惰性的淋巴瘤，但是如果说它发生了（RECH）的转换，它就向大B转化了，在这种情况下，病人的病程就会加速。如果说还侵犯了中枢，确实治疗的难度会大大增加。对于这种病人来说，因为疑似嘛，首先要做中枢的立体定向，然后明确活检是不是发生了转化，这个中枢的部位是否已经转化成弥漫大B。

第二，我们慢淋如果说发生了（RECH）转化的话，它对化疗的敏感性是下降的，所以说单纯采用化疗，疗效并不好。这时候，我们会加一些靶向治疗的药物，然后联合化疗，尽量地去缩小肿瘤的病灶，像刚才说的一样，等肿瘤病灶缩小了以后，以后是慢淋还是弥漫大b，其实都是可以用CAR-T治疗的。

如果病灶缩得足够小，我们之后做CAR-T的治疗，或者在之后再做一些维持治疗，那样的话，其实这些病人是有机会可以获得长期的缓解的。

总结

中枢神经系统淋巴瘤是一种预后较差的恶性疾病，大部分患者对BTK抑制剂敏感。可以采用“靶向药物加化疗”、“CAR-T治疗”、“自体移植加CAR-T”等多种治疗手段的组合拳进行治疗。

针对“组合拳”中的“CAR-T治疗”，胡凯主任指出，这种复发难治的中枢神经系统的淋巴瘤或者是骨髓瘤，预后还是很差的，尽管CAR-T细胞治疗可以进入中枢控制中枢的肿瘤，但是由于CAR-T细胞可能会引起严重的中枢的并发症，导致神经系统毒性，所以说限制了CAR-T技术在中枢神经系统淋巴瘤和骨髓瘤的应用。

克晓燕胡凯主任团队由郑培浩医生报告的研究，对于小部分病人，采用了CAR-T前进行中枢肿瘤的化疗、靶向化疗控制，对脑脊液里的肿瘤细胞进行清除。同时，加强了在CAR-T细胞治疗过程中可能出现的中枢神经系统毒性的预防性措施，然后再桥接CAR-T细胞治疗，确实取得了比较好的疗效，中枢的病变得到了控制。

但是，因为病例数相对比较少，所以说是一个非常初步的探索。那么后期如何将CAR-T细胞技术更安全有效地应用在中枢受累的患者中，我们还需要做更多的工作，进一步去做相应的临床研究。

医生介绍

郑培浩 

高博医疗集团北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤） 十病区主治医师

具有十余年丰富的血液科临床经验，掌握基本的骨髓形态检查，对于各种类型的贫血、出凝血疾病、免疫性血小板减少性紫癜、恶性血液病如急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性疾病等血液科常见疾病的诊治和新进展方面有深入了解，对于疑难血液病如不明原因发热、嗜血细胞综合征、8P11骨髓增殖综合征的诊治具有自己独到的见解。对于内科常见疾病的诊断和治疗亦有丰富经验。

编辑丨C1X

审核丨郑培浩医生