童你一起

高危基因，一定复发吗？何时结疗合适？

耐药或复发后，能选择什么免疫靶向治疗？

能不能通过基因检测，提前判断会否复发？

移植，还是不移植？

………………

治疗路上，我们是否也有诸如此类的难题？又该如何解决？看看童主任怎么说~

Q 急性T淋巴细胞白血病，基因突变tp53，化疗一月未缓解，请问后续考虑如何治疗？

童春容主任：

急性T淋巴细胞白血病一个疗程化疗不能完全缓解，属于原发耐药性急性白血病，靠非移植方案难以治愈。建议采用维奈托克、奥拉帕尼（或其它基因检测指导的靶向药）联合化疗、38单抗等达到完全后行异基因造血干细胞移植。应尽快查找合适的供者。

Q 2017年7月12被查出急性B淋巴白血病，中危，在外院先后治疗一年半，20l8年4月结疗进入维持，白细胞一直在4以上而且有TP53基因自发突变。请问，下一步该如何走？

童春容主任：

急性B淋巴细胞白血病伴TP53突变，持续完全缓解（CCR）2年多。患者化疗2年后不复发，基本过了复发高峰期。TP53突变确实不好，但是基因突变对功能影响的判定很复杂，只要对功能影响不大，可继续化疗，可以服奥拉帕尼联合维奈托克增加疗效。

Q 病人61岁，男，弥漫大b淋巴瘤四期脾原发，切脾后2018年4月开始R-CHOP+自体移植，完全缓解后9个月复发，复发位置为颈部。于2019年11月27日左右做cart治疗后完全缓解。病理初次发病免疫组化显示tp53阳性，未做二代测序。复发tp53为野生型。如果异体移植，只符合女儿为亲属半相合，而且年龄61岁。关于风险和受益无法权衡，想听听您的建议？如果不建议移植，您建议下一步治疗方案是什么？

童春容主任：

患者为弥漫大B细胞淋巴瘤自体移植后复发，CART再次缓解。建议：

1.  根据肿瘤细胞上的抗原采用多靶点CART或单抗或双抗（比如有CD22可以用CD22单抗或者CART等），联合靶向药预防复发。建议借肿瘤组织切片30张查做免疫组织化学染色可以帮助找CART或者抗体治疗靶点，做几百种甚至全基因测序找靶向药及新抗原免疫治疗。这些治疗可使多数患者长期存活。

2.  异基因造血干细胞移植对这类患者效果不好。

童春容主任说：

我经常会收到患者提问，关于某某基因是否容易复发，但是，我常常希望看到全部的基因检测报告，因为我需要了解很多信息来辅助判断，以下举几个例子：

FLT3-ITD、TP53基因变异，也有人可以靠化疗治愈？

一般来说，一个基因变异就能确定预后的比较少，比如常常被问到的FLT3-ITD、TP53基因变异，就可以判断预后不好。但是我们也发现，某些有这些基因变异的患者化疗就治愈了，可能还和基因变异的位点是否影响功能有关，比如TP53基因变异导致功能缺失才影响预后，因为TP53是一种抗癌基因，功能丢失才有意义。

单CEBPA双CEBPA，哪种变异对急髓患者更危险？

多数基因变异对预后的影响是综合多种因素相互作用的结果。

比如说，单一CEBPA单一位点变异的急性髓性白血病(AML)，是中偏低危险性AML；如果AML患者CEBPA上有两个位点变异（也就是双CEBPA变异），是预后好的；但是如果同时伴有其它不好的基因变异，预后也不好；还有，双CEBPA中10%的患者有一个变异是胚系来源，预后也不好。

一个变异预后不好，再多一个反而预后极好？

再比如说，AML患者如果只有IDH变异预后不好，同时有IDH及NPM1变异预后极好（化疗治愈率可达80%以上），如果除了IDH、NPM1变异外，又有其它预后不好的基因变异，预后可能就不好了。哪些组合不好，哪些组合好，需要长期临床观察才能确定。

同样是NOTCH，同变异却不同命？

基因变异还和疾病种类有关，比如NOTCH基因变异在T细胞肿瘤很常见，但是和预后关系不大。但是在急性B淋巴细胞白血病上发现有NOTCH突变，则预后不好。

此外，检测的标本也很重要，比如患者的肿瘤细胞在某个组织或者骨髓，但是检测基因用的是血液，那么，这样检测出来的结果代表是胚系来源变异或肿瘤前变异，而不是肿瘤来源的变异。

化疗完全缓解后取骨髓细胞用100-3000层测序检查很难查到肿瘤细胞，因为这种测序的敏感性比较低，肿瘤细胞大于1%才能查到，因此这种测序深度不能用于检查残留肿瘤细胞。

检测残留肿瘤细胞需要千分之一以上的敏感性才有意义（一千个以上的细胞中有一个恶性细胞查得出）。因此有些患者初诊时用1000层测序深度检测到某种基因变异，达到完全缓解后用同样测序深度查骨髓原来的基因变异消失，由此认为患者的基因变异消失了、甚至不需要治疗了，是错误的。

基因变异定量来代表残留肿瘤需要对治疗前基因变异位点10万层以上测序深度才能较好的发现残留肿瘤。

童春容 

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院科研院长，血液一科主任，曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究 30 多年。

擅长恶性肿瘤，尤其是急性白血病的免疫治疗；擅长通过血液病整合诊断， 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术 (FISH), 基因诊断技术，病原分析技术，药物浓度及药物，代谢基因分析技术，来实现对血液病整合诊断及化疗、免疫与靶向治疗的个性化精准诊疗，尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。童春容主任为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一，在CART细胞治疗难治复发血液肿瘤领域处于国际领先水平，显著改善了难治复发B细胞肿瘤，多发性骨髓瘤患者的预后，取得出色的临床疗效，获得国际学术界的认可。

整理丨Lily、Reason

编辑丨c1x

审核丨童春容主任