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TP53,一定复发吗?为什么有人能靠化疗治愈,有的人却需要移植?

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童你一起

高危基因,一定复发吗?何时结疗合适?

耐药或复发后,能选择什么免疫靶向治疗?

能不能通过基因检测,提前判断会否复发?

移植,还是不移植?

………………

治疗路上,我们是否也有诸如此类的难题?又该如何解决?看看童主任怎么说~


急性T淋巴细胞白血病,基因突变tp53,化疗一月未缓解,请问后续考虑如何治疗?

童春容主任:

急性T淋巴细胞白血病一个疗程化疗不能完全缓解,属于原发耐药性急性白血病,靠非移植方案难以治愈。建议采用维奈托克、奥拉帕尼(或其它基因检测指导的靶向药)联合化疗、38单抗等达到完全后行异基因造血干细胞移植。应尽快查找合适的供者。


2017年7月12被查出急性B淋巴白血病,中危,在外院先后治疗一年半,20l8年4月结疗进入维持,白细胞一直在4以上而且有TP53基因自发突变。请问,下一步该如何走?

童春容主任:

急性B淋巴细胞白血病伴TP53突变,持续完全缓解(CCR)2年多。患者化疗2年后不复发,基本过了复发高峰期。TP53突变确实不好,但是基因突变对功能影响的判定很复杂,只要对功能影响不大,可继续化疗,可以服奥拉帕尼联合维奈托克增加疗效。


病人61岁,男,弥漫大b淋巴瘤四期脾原发,切脾后2018年4月开始R-CHOP+自体移植,完全缓解后9个月复发,复发位置为颈部。于2019年11月27日左右做cart治疗后完全缓解。病理初次发病免疫组化显示tp53阳性,未做二代测序。复发tp53为野生型。如果异体移植,只符合女儿为亲属半相合,而且年龄61岁。关于风险和受益无法权衡,想听听您的建议?如果不建议移植,您建议下一步治疗方案是什么?

童春容主任:

患者为弥漫大B细胞淋巴瘤自体移植后复发,CART再次缓解。建议:


1.  根据肿瘤细胞上的抗原采用多靶点CART或单抗或双抗(比如有CD22可以用CD22单抗或者CART等),联合靶向药预防复发。建议借肿瘤组织切片30张查做免疫组织化学染色可以帮助找CART或者抗体治疗靶点,做几百种甚至全基因测序找靶向药及新抗原免疫治疗。这些治疗可使多数患者长期存活。


2.  异基因造血干细胞移植对这类患者效果不好。


童春主任说:


我经常会收到患者提问,关于某某基因是否容易复发,但是,我常常希望看到全部的基因检测报告,因为我需要了解很多信息来辅助判断,以下举几个例子:


FLT3-ITD、TP53基因变异,也有人可以靠化疗治愈?

一般来说,一个基因变异就能确定预后的比较少,比如常常被问到的FLT3-ITD、TP53基因变异,就可以判断预后不好。但是我们也发现,某些有这些基因变异的患者化疗就治愈了,可能还和基因变异的位点是否影响功能有关,比如TP53基因变异导致功能缺失才影响预后,因为TP53是一种抗癌基因,功能丢失才有意义。

单CEBPA双CEBPA,哪种变异对急髓患者更危险?

多数基因变异对预后的影响是综合多种因素相互作用的结果。


比如说,单一CEBPA单一位点变异的急性髓性白血病(AML),是中偏低危险性AML;如果AML患者CEBPA上有两个位点变异(也就是双CEBPA变异),是预后好的;但是如果同时伴有其它不好的基因变异,预后也不好;还有,双CEBPA中10%的患者有一个变异是胚系来源,预后也不好。

一个变异预后不好,再多一个反而预后极好?

再比如说,AML患者如果只有IDH变异预后不好,同时有IDH及NPM1变异预后极好(化疗治愈率可达80%以上),如果除了IDH、NPM1变异外,又有其它预后不好的基因变异,预后可能就不好了。哪些组合不好,哪些组合好,需要长期临床观察才能确定。

同样是NOTCH,同变异却不同命?

基因变异还和疾病种类有关,比如NOTCH基因变异在T细胞肿瘤很常见,但是和预后关系不大。但是在急性B淋巴细胞白血病上发现有NOTCH突变,则预后不好。


此外,检测的标本也很重要,比如患者的肿瘤细胞在某个组织或者骨髓,但是检测基因用的是血液,那么,这样检测出来的结果代表是胚系来源变异或肿瘤前变异,而不是肿瘤来源的变异。


化疗完全缓解后取骨髓细胞用100-3000层测序检查很难查到肿瘤细胞,因为这种测序的敏感性比较低,肿瘤细胞大于1%才能查到,因此这种测序深度不能用于检查残留肿瘤细胞。


检测残留肿瘤细胞需要千分之一以上的敏感性才有意义(一千个以上的细胞中有一个恶性细胞查得出)。因此有些患者初诊时用1000层测序深度检测到某种基因变异,达到完全缓解后用同样测序深度查骨髓原来的基因变异消失,由此认为患者的基因变异消失了、甚至不需要治疗了,是错误的


基因变异定量来代表残留肿瘤需要对治疗前基因变异位点10万层以上测序深度才能较好的发现残留肿瘤。




童春容 

 

高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院科研院长,血液一科主任,曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究 30 多年。

 

 

擅长恶性肿瘤,尤其是急性白血病的免疫治疗;擅长通过血液病整合诊断, 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术 (FISH), 基因诊断技术,病原分析技术,药物浓度及药物,代谢基因分析技术,来实现对血液病整合诊断及化疗、免疫与靶向治疗的个性化精准诊疗,尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。童春容主任为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一,在CART细胞治疗难治复发血液肿瘤领域处于国际领先水平,显著改善了难治复发B细胞肿瘤,多发性骨髓瘤患者的预后,取得出色的临床疗效,获得国际学术界的认可。



整理丨Lily、Reason

编辑丨c1x

审核丨童春容主任




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