CAR-T细胞疗法经过20余年的发展，已逐渐由基础走向临床，在肿瘤的免疫治疗，尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩，显著提升了复发难治B淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间，而CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的应用始终未能有效推进，那么CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的应用如何？存在哪些问题与挑战？急性T淋巴细胞白血病目前的治疗现状又是怎样的，临床有哪些突破和进展？我们有幸邀请到高博医学（血液病）研究中心北京博仁医院潘静主任为我们进行分享。

Q1急性T淋巴细胞白血病目前的治疗现状是怎样的，临床有哪些突破和进展？

潘静主任

急性T淋巴细胞白血病（简称“T急淋”）是T系肿瘤的一个分支，主要以急性T淋巴细胞白血病和急性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤为主体。T急淋在儿童中的发病率大概为10%~15%，在成人中大概为20%左右。近几年T急淋的生存状态没有特别大的变化，儿童的治疗成功率相对好一些。针对儿童T急淋患者的多中心研究（包括国际和国内的临床研究）显示，儿童T急淋的5年生存率为75%~85%，数据相对稳定，相较于B系肿瘤较差；而成人T急淋患者的5年生存率不太乐观，成人T急淋患者单靠化疗治愈的概率只有50%左右。从MD安德森癌症中心（(MD Anderson Cancer Center)）2016、2017年发表的文章可看出，成人T急淋的化疗预后劣于儿童。

整体来说，近几年T急淋治疗的突破有两方面，一方面是药物使用，比如奈拉滨的使用，NCCN临床实践指南指出，奈拉滨对T急淋患者治疗是获益的；另一部分是抗体类药物治疗，比如CD38抗体，虽然效果有限，但也能帮助一部分患者；还有一部分是小分子靶向药物，比如一些靶点如NOTCH突变，JAK突变可能会从芦可替尼治疗中获益；**的治疗进展是免疫治疗，目前国际临床试验把靶点集中在CD2、CD5、CD7三个靶点上，但仅有小规模临床病例报道，缺乏大规模临床研究数据支持。

阻碍CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病的根本原因，主要是T细胞的特殊靶点问题，T细胞是人体正常免疫功能细胞，没有与肿瘤细胞区分的靶点，且急性T淋巴细胞白血病本身就是T细胞的病变，一旦复发，进展迅速，高瘤负荷可抑制正常T细胞增殖，这些均导致无法采集到的足够的健康的T细胞，这很大程度上限制了CAR-T细胞疗法在T急淋中的开展。其实从2016年开始就有T系CAR-T产品生产出来，但都在临床前期，并没有突破到临床的数据出来，原因就在于T系CAR-T在临床应用非常难。这是目前T急淋/淋母治疗的现状。

Q2刚才您提到CD7 CAR-T临床试验，能否简单介绍一下您团队开展的Ⅰ期临床试验？

潘静主任

T系CAR-T与B系CAR-T有截然的区别，主要在于临床应用非常困难。**点是如何巧妙的通过临床设计让CAR-T在患者身上起效。第二点，一旦起效之后，后续把T细胞打掉之后，患者会不会出现免疫缺陷？我们知道，输注B系CAR-T细胞之后会出现B细胞缺陷，因此需要输注丙球。如果T细胞缺陷非常严重的话，会不会类似于艾滋病容易发生感染？针对这两大方面，我们团队开展了Ⅰ期临床试验，获得了一些初步临床数据。

我们的设计理念在于希望绝大多数T急淋患者能有正常的供者健康T细胞可用，**的临床突破在于不用太在意T急淋患者的肿瘤负荷，可以采集到合适于患者的供者正常T细胞，从而覆盖绝大多数急性T淋巴细胞白血病患者。我们团队现在做完临床Ⅰ期试验，成功率在90%以上。患者临床反应比B系CAR-T的反应稍微剧烈，但目前还算安全。整个临床表现类似于CD19 CAR-T的临床表现，所以并发症处理上是相似的。患者获得缓解之后，如果是没有接受过移植的患者，还是需要做移植才能得到长期治愈的可能；如果是移植的患者，目前没有患者再去接受二次移植，没有出现感染特别严重的情况。因为我们发现这样的患者体内有另外一波正常的T细胞代偿增生，去帮助患者克服T细胞数量和功能缺陷。

Q3对于特殊的T急淋患者，比如有一定的高危基因或者髓外侵犯，这类患者可以从中获益吗？

潘静主任

如果是原发耐药的T急淋或者淋母，多少会都伴有耐药基因，比如TP53非常常见。我们的研究结果显示，对于这类患者做CAR-T缓解率是没有区别的。对高危基因突变的患者，只要患者肿瘤细胞有靶点的表达，一些复杂核型的T急淋或淋母患者CAR-T是受益的。另外，对于髓外复发的患者或者耐药患者，我们知道，T系肿瘤是非常容易出现髓外侵犯，比如脑白，眼球占位或者肾脏占位，各种地方的占位，包括纵隔的占位是非常常见的。这类患者髓外占位依然是可以被CAR-T清除的，所以他们依然是获益的。我们也期待CD7 CAR-T细胞疗法能广泛应用于急性T淋巴细胞白血病的治疗，给更多患者带来希望。

Q4您团队针对T急淋CAR-T的后期治疗计划是怎样的，何时可以惠及更多T急淋患者？

潘静主任

当然，目前的临床数据非常短暂，我们后期会进一步做Ⅱ期多中心临床试验。Ⅱ期临床试验将与天津血研所展开合作，预计在1月份左右启动多中心临床试验。Ⅱ期临床试验相较于Ⅰ期临床试验，我们会进一步调整临床方案，提高安全系数。在Ⅰ期临床试验探索合适患者的有效、安全剂量基础上，Ⅱ期临床试验会进一步验证安全剂量下患者的获益程度，最终评估这些患者的长期缓解程度。

专家简介

潘静

副主任医师，高博医学（血液病）研究中心儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员；中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗，儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于CAR-T治疗的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起，从事CART细胞治疗的临床研究工作，目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CAR-T大规模研究和CD22-CAR-T大规模研究, CD19-22序贯CAR-T研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的**进展。

整理 | 竹芒、Reason

审核 | 潘静主任

在此，我们也诚挚邀请各位专家加入高博医疗学术协作体（GoBroad Medical Care Network，GMCN），共同为了患者需求至上的目标而努力。通过GMCN，我们致力于创新临床实践、创新精准诊断、提升培训和教学、提升规范化诊疗的开放式协作交流平台。

* 您可关注高博医学论坛后回复“gmcn”，或者添加下方小助手二维码咨询。