对于血液肿瘤患者，尤其是白血病患者来说，微小残留病（MRD）是患者和临床医生都特别关注的重要指标，在每个治疗的重大阶段都牵动着大家的心。为了更科学地认识MRD，扫除MRD相关认知误区，我们特别邀请北京高博博仁医院童春容主任对于白血病MRD检测的话题进行了系统讲解，一起来围观吧！
 

什么叫MRD？

MRD的英文全称为Minimal residual disease，又称微小残留病，是指在经过抗癌治疗后，患者体内仍残留有非常少的肿瘤细胞或者微小病灶，这些细胞或病灶通过形态学或影像学方法无法检出，需要应用更加敏感的方法。

在血液肿瘤，尤其是白血病中，MRD是常用的临床监测指标之一，尤其在急性白血病，包括急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性混合型白血病（MPAL)、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗过程中，以及移植前后监测中的意义已经得到了充分的肯定，因此，MRD也越来越受到广泛关注。

监测MRD的临床意义是什么？
 

预后价值

对任何初治急性白血病，治疗后MRD下降的速度及程度均具有很好的预后价值：

1. ALL：治疗后MRD下降的速度及程度已进入患者的预后分层标准；

2. AML：2个疗程化疗后不能达到MRD阴性的完全缓解，被认定为原发耐药AML，对于这类患者，在治疗方面，需要想办法使患者达到缓解，然后再行异基因造血干细胞移植，以改善患者的临床预后。

总体来看，MRD持续阴性2年以上，排除髓外白血病的患者容易获得治愈；而MRD阴性转阳的患者则容易复发。

指导治疗策略调整
在治疗中定期监测MRD，可以帮助调整治疗药物、剂量，避免走弯路。

MRD有哪些检测方法，分别有什么优缺点？

表1总结了目前临床常用的MRD检测方法及其优缺点，临床医生会综合患者的具体情况选择其中一种或多种组合应用，以达到精准诊断的目的。

其中，MRD检测方法的敏感性是指，在数量众多的正常细胞中检测到异常细胞（肿瘤细胞）的敏锐度，如敏感性为10-4~10-6，意思就是说，在10万或者100万个细胞中有1个白血病细胞即可被检测出来。

表1：不同MRD的检测方法

患者对MRD有哪些常见的误区？
 

误区一：把MRD和流式检测到的白血病细胞划等号
 

在临床上会遇到患者说自己MRD 70%，其实这位患者的意思是，通过流式检测血或者骨髓，结果发现白血病细胞占比达到了70%。事实上，在临床中，用流式检查外周血或者骨髓，白血病细胞超过5%，即属于血液学复发，而白血病细胞占比＜5%时才称之为MRD。

由此可见，上述患者经流式检测显示白血病细胞占比已经非常高了，属于血液学复发，不能再称之为MRD。

误区二：流式MRD阴性即为MRD阴性？
 

那是否流式检测不到MRD即可认为患者是MRD阴性了呢？其实不然，在临床上，结合MRD检测对急性白血病患者是否达到缓解，有以下判断标准：

1. 形态学完全缓解：是指血液和（或）骨髓形态检查未发现白血病细胞（或原始细胞小于5%），且其他部位未发现白血病细胞，持续一个月以上；

2. 细胞遗传学缓解：在形态学完全缓解的基础上，染色体核型分析未发现异常染色体；

3. 流式残留阴性完全缓解：用流式检测未发现MRD；

4. 分子残留阴性完全缓解：用RQ-PCR及20万层以上深度的基因测序检查白血病相关基因定量水平为MRD阴性。

在以上几种缓解中，分子残留阴性为最深度的完全缓解。因此，当流式方法未检测到MRD，仅判定为流式MRD阴性，如果应用RQ-PCR检测发现融合基因为0.1%时，那说明患者在分子水平仍为残留阳性。这类患者仍需积极治疗，以达到分子水平MRD阴性的深度缓解。

这也提示我们，当化疗达到完全缓解，形态学及流式方法都检测不到白血病细胞时，一定要用定量方法再次检查白血病基因，以明确患者是否达到最深度的缓解。

误区三：缓解后突变基因的测序深度与初始筛查时保持一致即可
 

通常，在开始治疗前，白血病患者进行基因变异筛查，一般的测序深度是500-3000层。很多人认为，在达到完全缓解后可以仍然用初治时的测序深度查突变的白血病基因，这个理解是错误的。

这是因为，如果测序深度只有500层，白血病细胞需要20%以上才能查出来；相应的，测序深度3000层，白血病细胞需要达到1%以上才能查出来。而如果白血病细胞在这个水平，必定复发，因此，仅500-3000层的测序深度达不到缓解后检测MRD要求的测序深度。

建议用10万层以上（也就是上文提到的敏感度至少10-4）的深度测序，定量检查突变基因，以便能发现10万-100万分之一的白血病细胞，更好地减少复发。

误区四：MRD阴性就不需要治疗了
 

对这一误区，以下三点需要明确：

1. MRD主要检查的是骨髓及血液，没有检查骨髓外，所以骨髓及血液中MRD阴性不等于体内没有白血病。

2. 当穿刺某一个点的骨髓或血来检查MRD的时候，如果白血病细胞在骨髓或血液分布不均匀，MRD阴性也不等于体内没有白血病。

3. 即使白血病基因定量阴性，只能说白血病细胞小于10-4~10-6，所以MRD阴性不等于体内没有白血病。

因此，对于MRD阴性患者，在科学合理的维持治疗基础上，如果能保持MRD残留阴性连续两年以上，且无髓外白血病，可以在医生的指导下逐步停止治疗。

专家介绍

童春容
 

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学（血液病）研究中心免疫与靶向治疗学科带头人，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长，血液一科（普通血液病）主任，从事血液内科临床工作及实验研究30多年。 

擅长各类恶性血液肿瘤的整合诊断（整合临床病史及多种实验室诊断技术）及综合诊疗（化疗、免疫治疗、靶向治疗、中药等），注重个性化精准诊疗，尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。 

为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一，在CAR-T细胞治疗难治复发血液肿瘤领域为国际领先水平，获得国际学术界的认可。领导团队与企业合作联合在国内率先采用新型第二代CD19-41BB-CART CAR-T细胞治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病；此后联合开发了多种靶点的CART临床用于治疗血液肿瘤，包括CD1a、CD4、CD7、CD20、CD22、CD30、CD33、CD70、CD79b、CD123、CD138、CD371等。是国内外开展CART临床研究病例数及种类最多的中心治疗之一。多项研究成果在ASH、EHA，JSH上展示，多篇论文被《Leukemia》、《Blood Cancer Jour》等著名杂志收录。还注意发展多种免疫治疗技术，如新抗原免疫治疗等治疗血液肿瘤及实体瘤等。 

文章来源 | 博医同行