在4月份完满落下帷幕的第29个全国肿瘤防治宣传周系列公益科普活动中，北京大学第三医院血液科主任、北京高博博仁医院成人淋巴瘤学科带头人克晓燕教授针对血液肿瘤患者治疗当中真正需要关注的问题，为线上线下的患者及家属朋友带来“新药时代淋巴瘤患者治疗需关注的问题”专业科普解读，希望能够帮助大家从中获益，顺利治疗，早日康复。

近几十年来，淋巴瘤的诊断和治疗发展突飞猛进。1895年伦琴发现X射线，1902年伦琴射线用于霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗。1943年Gilman用氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。20世纪60年代，化疗取得了重大进展，临床开始采用多药联合治疗。20世纪80年代开始，自体移植以及异基因移植开始用于治疗淋巴瘤；20世纪末，利妥昔单抗获批用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗，开启了分子靶向治疗时代。2012年白血病儿童患者Emily在CAR-T细胞治疗的帮助下获得治愈，2023年她迎来了无癌生存的11周年。这是淋巴瘤治疗的又一个里程碑事件，标志着细胞免疫治疗真正走向临床！

DLBCL的一线治疗

对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），单纯化疗时代 CHOP方案可使40%~50%的患者获得治愈；利妥昔单抗问世后，约60％患者能够通过R-CHOP方案达到治愈，但仍有40%左右的患者出现原发耐药或难治复发。部分难治复发患者通过二线化疗或自体移植挽救治疗成功，但这部分患者只占10%~15%，仍有30%治疗失败。因此，新时代淋巴瘤的治疗需要将高危患者筛选出来，进行分层治疗，以期提高疗效、减少治疗失败的发生。

基于美国SEER 2011–2017的数据，美国DLBCL患者的5年相对生存率为63.9%；中国淋巴瘤患者5年OS仅38.3%，而DLBCL作为高侵袭性亚型可能生存情况更差。这些数据表明，部分淋巴瘤患者未得到现有最佳治疗。除了药物可及性问题（2017年利妥昔单抗纳入医保），治疗前的检查（分型、分期、危险度分层等）、治疗中的评估（能否耐受化疗、中期评估、评估效果不满意需要及时更换方案、何时结疗、出现复发/难治后治疗模式的选择）、结疗后是否需要维持治疗、定期复查以及促进免疫力恢复等个体问题，都会影响治疗的效果。

当前我们处于后美罗华时代，淋巴瘤的治疗策略首先需要分层治疗，针对中高危患者调高化疗强度；复发、耐药、老年患者需要采用靶向药、细胞免疫治疗+化疗联合治疗；最后，对于慢淋、惰性套为代表的惰性淋巴瘤，以去化疗方案为主。未来，则需要在基因指导下进行个体化治疗——精准化治疗。

1、为提高治愈率需要分层治疗——调高化疗强度±自体移植（ABMT）

通过病理、临床IPI、细胞遗传学、基因测序发现和鉴别高危患者：

（1）病理类型：高级别B、双打击、中枢淋巴瘤、原发纵隔大B、双表达；

（2）特殊部位（中枢高危）多发结外、肾及肾周、生殖器等；

（3）临床及IPI III-IV期、大包块、高代谢（PET、骨穿）；

（4）分子分型（NGS）:  MCD、N1、A53、EZB-MYC+亚型 、高级别B分子亚型。

针对这部分高危患者，需要调高化疗强度±ABMT，以提高治愈率。比如，原发纵隔大B需要采用R-EPOCH方案等化疗；原发中枢或CNS高危需要采用R-EPOCH，含HD-MTX方案。北医三院血液科一项研究回顾了410例DLBCL患者的临床特征，其中双表达（DEL）与非DEL患者相比，同时具有高龄、高临床分期、高IPI评分和高β2-MG的特点。疗效分析显示，双表达患者组中采用R-CHOP样方案和采用R-EPOCH样方案的ORR分别为63.4%和81.5%，完全缓解（CR）率分别为42.7%和64.6%。该研究结果提示，针对双表达患者，提高化疗剂量可以取得更好的疗效。

2、靶向及细胞免疫治疗——效果好的临床试验

针对初治DLBCL，Pola+CHP的客观缓解率（ORR）85.5%，CR达到78%，2年无进展生存（PFS）率为76.7%；R-CHOP的ORR 83.8%，CR率为74%，2年PFS率70.2%。IR2+CHOP的ORR为100%, CR率93.7%（58例）。ZUMA-12 研究结果显示，CAR-T治疗的ORR为85%，CR率为74%。研究目标是不断提高疗效，使更多DLBCL患者一线达到治愈。

3、初诊及一线治疗患者常见的问题：

（1）病理诊断不完善——包括病理分型、双表达、双打击等；对MYC、BCL-2、TP53等最好有百分比，必要时需要病理会诊。

（2）检查不完善、未进行分期：未做PET/CT、骨穿等。

（3）化疗副作用VS疗效时，更关注前者；选择较低强度的化疗方案或CR后迅速结疗、甚至自行停止治疗。

（4）好药留在后面用，或等复发后再说。

（5）治疗中不进行中期评估，不清楚CR时间等。

（6）未选择有经验的治疗中心。

复发、难治DLBCL治疗的关键技术

针对复发、难治DLBCL，我们现在可以选择的治疗方法有：二线化疗、靶向药+二线化疗、靶向药联合治疗、自体移植（ABMT）、CAR-T细胞免疫治疗以及异基因移植（Allo-BMT）。但对于多数复发难治患者来说，二线化疗很难治愈肿瘤。

北京高博博仁医院成人淋巴瘤科对105例R/R DLBCL患者进行了基因分析，结果发现，患者发生基因突变的中位数为6个，其中TP53突变最为常见。另外，MYD88突变、CD79B突变及表观遗传学异常的发生频率高，提示上述基因突变与预后不良相关，临床要高度重视。

1、常用靶向药物的经验性治疗

近年来，国内外上市了多种新型抗肿瘤药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T等。面对众多的靶向药物、细胞免疫治疗，如何为患者选择合适的治疗呢？克晓燕教授分享了常用靶向药物的经验性治疗，比如：ABC型DLBCL、中枢淋巴瘤、滤泡淋巴瘤，可以加用来那度胺；慢淋、套细胞淋巴瘤、MCD亚型DLBCL、中枢淋巴瘤，可以使用BTK抑制剂联合化疗；原发纵隔大B、CD30阳性DLBCL，可以使用CD30单抗。

以上是基于经验来选择治疗药物，如果患者可以进行基因检测，根据其基因检测的结果则可以更精确地选择靶向药。

2、CAR-T为主的细胞免疫治疗，成为高危及复发淋巴瘤的一种重要治疗模式

克晓燕教授分享了一例DLBCL继发中枢患者采用CAR-T治疗获得治愈的病例：患者女性，42岁，2018年确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心来源。

外院治疗经过：

2018年7月，R-CHOP*2，达到部分缓解（PR）；2018年9月R-CHOPE*4，达到CR；2019年3月BEAM+自体移植，达到CR；2019年5月利妥昔单抗*4次。2019年12月出现头痛、头晕、恶心、呕吐，复查PET-CT，左侧小脑半球、小脑蚓部可见高密度软组织肿物，大小约4.14cm*3.2cm，最大SUV值约为38.39。

北京高博博仁医院诊疗经过：

入院评估：

Ø 患者入院时，无法睁眼，嗜睡状态，唤醒后不能对答，间断呕吐，无法进食。

Ø 头颅核磁：左侧小脑病灶分房壁强化，大小约19×24×28mm，考虑左侧小脑淋巴瘤。

Ø 血常规：白细胞5.32×10^9/L，中性粒细胞2.89×10^9/L，血红蛋白98g/L，血小板105×10^9/L。

Ø 乳酸脱氢酶：389U/L；铁蛋白：1355.8ng/mL。

Ø 复核病理：诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化：CD20（+，95%强），CD19（+，95%强），CD22（+，95%强），CD38（+，95%强），CD10（+），CD30（-），MUM1（少量+），Bcl-2（75%+），C-myc（65%+），Bcl-6（+），P53（80%+），Ki-67（85%+）。

Ø FISH检查结果显示：BCL2存在断裂，BCL6基因拷贝数异常，C-MYC断裂呈非典型阳性。

Ø 入院后主要诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤生发中心型IV期，aaIPI评分3分，中枢复发。

本院治疗经过：

针对该患者，克晓燕教授团队制定了减瘤+自体移植；CR后CAR-T巩固的治疗策略。采用TEDDI-R方案*2，患者神智进食恢复，可站立及缓慢行走。头颅MRI示：左侧小脑病灶边界清楚，大小约16×20×22mm，病灶缩小。随后行噻替哌为核心预处理+自体移植。移植后1个月，左侧小脑见病灶边界清楚，大小约12×14×17mm，进一步缩小。移植后2个月，鼠源CD19 CAR-T细胞治疗，CRS评级1级，无ICANS。CAR-T后复查3个月、9个月、17个月，患者持续CR。头颅核磁或PET/CT显示全身无异常病灶，小脑病灶也基本消失，无异常代谢。

3、复发难治患者的治疗需注意的问题

对于复发难治的患者，首先，有条件者要重取病理，进行二代测序，以了解疾病特征，指导靶向治疗；其次，要选择合理的治疗模式：减瘤后进行移植/CAR-T/移植+CAR-T；治疗过程中要及时评估，基于评估结果，及时调整方案；治疗一定要达到足够的缓解深度；最后，要重视MRD的监测、维持治疗以及免疫功能的恢复。

结语

总的来说，靶向及免疫治疗显著改善了淋巴瘤患者的预后，延长了患者的生存。面对初治患者，治疗目标是不断提高治疗疗效，使更多DLBCL患者一线即可达到治愈。而临床应用中更规范地诊疗用药，能够给患者带来更多生存获益。对于复发患者，要珍惜治疗时机，以治愈为目标，结合本病特点进行精准治疗。

■  本文专家介绍

克晓燕教授

北京大学第三医院血液科 主任医师、教授、博导

北京大学医学部血液学系副主任

高博医学（血液病）北京研究中心成人淋巴瘤学科带头人

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问

Ø  中国女医师协会血液学会前任主任委员

Ø  中国女医师协会靶向专业委员会主任委员

Ø  中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员

Ø  中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员

Ø  中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

Ø  中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

Ø  《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委

Ø  卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家

Ø  中央保健会诊专家

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