确定血液病的病因及发病机制：是天生/遗传性、天生或遗传遗感性、环境等外因?

　　根据血液病的发病原因及机制可将其分为 (1) 先天/遗传性：是指出生后就带有疾病基因或染色体异常，称为germline性;如果这些基因或染色体异常来自父亲和/或母亲，称为遗传性(inherited);如果出生携带的基因或染色体异常为胚胎期发育中形成，称为先天性。要同时分析患者及其父母的基因或染色体才能鉴别遗传性及先天性。(2)纯外因所致：如长期月经多，铁剂补充不够导致的缺铁性贫血。(3)在先天/遗传基因或染色体异常基础上再加一些外因作用引起，大多数疾病是此种类型。携带一些先天/遗传基因或染色体异常的患病概率明显高于其他人群，这些基因或染色体异常又被称为先天/遗传易感性基因或者染色体异常。这解释了为什么在相同外因条件下(如抽烟、接触化学毒物、辐射等)，一些人患病，而另一些人不患病;一些血液肿瘤患者接受放化疗后易患其他肿瘤，而另一些不会。

　　既往的研究认为先天/遗传性血液病是罕见病，仅占5%,多见于儿童，主要根据家族史､临床表现､器官及其功能的异常，以及一些简单的实验室检查。近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现天生/遗传血液病或天生/遗传遗感性血液病比预测的要多，很多天生/遗传性或易感性血液病并不表现出器官及其功能的异常;而且不仅仅见于儿童，越来越多的青少年及成人患者被诊断，年龄最长者达70岁。很多导致先天/遗传性或易感性血液病的基因被发现。2016年WHO在造血淋巴组织肿瘤分类中单独分出先天易感性髓系肿瘤(见另一篇公众号)。我们研究也发现，很多血液病与先天/遗传易感基因或染色体有关。这些患者的治疗路线和其它种类很不一样，我们应该较早鉴别，一旦发现有共性的基因，也将归入到分类系统中。

　　1.那些患者应该考虑进行先天/遗传性或易感性血液病的相关检测?

　　(1)美国临床实验室改进修正案(CLIA)建议任何骨髓增生异常综合征(MDS)/急性白血病(AL)患者，如有以下情况应检查先天/遗传易感基因：

　　a)其第 一代或第 二代亲戚中有急性髓系白血病(AML)､急性淋巴细胞白血病(ALL)､MDS､血小板减少､出血倾向､大细胞增加､指甲或皮肤色素沉着､口腔白斑､特发性肺纤维化､难以解释的肝脏疾病､淋巴水肿､不典型感染､免疫缺陷､先天肢体异常;45岁前发生血液肿瘤;

　　b)第 一代亲戚在45岁前发生癌症，第 一代及第 二代亲戚中多人在50岁前发生癌症;

　　c)亲缘造血干细胞供者用标准程序采集不出足够的造血干细胞。

　　(2)患者出生后或者在儿童青少年期就发生血液病、伴畸形、其家族中有血液病、自身免疫病、癌症患者。

　　我们曾发现一个患者11岁来就诊。他出生后即出现过敏，逐渐发生血嗜酸细胞增多，反复用激素好转;后来出现牙龈增生，活检为嗜酸细胞浸润。11岁出现口腔鼻腔严重肉芽肿(以嗜酸细胞及T细胞为主)、局部多种细菌感染，血免疫球蛋白及NK细胞下降，反复发热感染，抗生素和激素难以控制。我们检查父亲携带RAG1基因杂合子，易过敏;母亲携带多种自身免疫疾病相关基因的杂合子，健康。考虑孩子的疾病由父母亲基因共同影响所致，必须行异基因造血干细胞移植。在无非血缘供者的情况下，基因分析专家仔细分析了父母亲基因变异对功能的影响，选择用母亲做供者移植。已经持续完全缓解至今3年多。

　　▲上图是患者出现口腔、鼻腔严重肉芽肿的情况

　　(3)患者的血液病难治或复发，或常规治疗后出现严重感染或其它并发症，或治疗后容易出现新的染色体或基因异常。

　　我们研究发现，先天/遗传易感基因或染色体变异是治疗相关肿瘤的重要原因。曾经有个儿童患者，普通化疗第 一个疗程即出现严重感染，难以恢复;查出遗传性免疫缺陷基因，2个月后出现-7染色体异常，此后染色体异常越来越多，故建议行异基因移植。

　　我们曾经检查一些常规治疗无效的儿童再障患者，发现很多携带先天骨髓衰竭综合征的基因，停用环孢菌素A等免疫抑制剂后好转，病情严重需要移植。

　　(4)血液病患者，父母近亲结婚或祖籍很近者

　　如广西广东籍的患者，有小细胞低色素贫血，应注意查地中海贫血相关基因等。

　　最近看了一例原发耐药的白血病患者，化疗4疗程仍不缓解，仔细追问其父母为近亲结婚，一哥哥1岁多死于血液病(诊断不清)。

　　2.诊断先天性/遗传性或易感性血液病的意义

　　(1)对揭示疾病的发生､发展及恶化机制，从而发展新的防治方法及优生优育的价值

　　大多数都是外因和遗传因素共同作用产生的，比较研究这两种因素的作用及其权重，对了解不同基因的功能，发展新的防治方法，甚至优生优育都有重要价值。

　　随着检查的先天/遗传基因增加，发现目前疾病的诊断和传统的先天/遗传疾病的诊断可能会有颠覆性的改变，很多疾病其先天或遗传性或易感基因的组合千奇百怪，几乎没有患者的基因、染色体异常等组合一摸一样，疾病越来越进入代码病时代。究竟什么类型的先天/遗传基因或染色体的组合会发病?在什么时候发病?在什么条件下发病?这些大多数尚是未知的，需要我们解决。

　　曾经有个患者在9年前发生EBV+的霍奇金氏淋巴瘤，在当时条件下检测出携带有两个UNC13D杂合子，分别来自父母，其父母健康。当时化疗后淋巴瘤完全缓解。9年后患者发生EBV+的噬血综合征，我们检查了患者及其父母血液/免疫疾病700中先天/遗传易感基因，发现患者携带8个免疫缺陷基因杂合子，父亲携带有3个遗传免疫缺陷基因杂合子，母亲携带3个遗传免疫缺陷基因杂合子，患者有2个基因变异为胚胎期变异。

　　一男孩患者，出生后即发现贫血4年，在多家医院诊断为溶血性贫血，但是多种溶贫疾病的检查均未发现异常，如CD55、59、G6PD、多种酶、血红蛋白电泳、红细胞脆性实验、 VB12、EPO明显升高，铁蛋白、叶酸正常。一妹妹出生10月即发现贫血。考虑为先天性溶贫，检查患者有多种遗传性贫血/免疫相关的杂合子基因变异，包括铁粒幼细胞贫血、范可尼贫血、噬血综合征相关免疫缺陷、红细胞生成缺陷、联合免疫缺陷相关基因。某一个基因杂合缺陷可能不能引起贫血，多个杂合基因缺陷引起贫血，而且表现为溶贫。其妹妹10个月也表现为贫血。这样家庭可以考虑试管婴儿选择基因缺陷少的胚胎。

　　(2)帮助患者选择恰当的治疗路线及方法，避免走弯路

　　较多先天/遗传性或易感性在疾病严重时需要异基因造血干细胞移植(allo-HCT)才能治愈;有些基因异常如范可尼贫血等行allo-HCT需要更小剂量的预处理方案，因为采用传统的预处理方案毒性大，易发生肺部并发症､肝静脉闭塞病､第二肿瘤。一些先天/遗传易感基因携带者更容易在化疗后发生严重感染、染色体断裂导致新的染色体异常，在鬼臼类､烷化剂类药物影响下发生第二肿瘤，所以应尽量避免使用;一些遗传易感基因如DDX41基因突变者对雷利度胺反应好，老年患者可选择。

　　比如AML伴体细胞双CEBPA突变化疗治愈率可达60%以上，但是如果为天生/遗传易感性的双CEBPA突变情况就不一样了。如果双CEBPA突变AML中有一个基因突变为先天/遗传的，对化疗的反应好，但是携带有先天/遗传CEBPA突变者更容易复发或继发新的白血病。我遇到一个双CEBPA突变均为先天/遗传的，几个疗程化疗后复发了。所以我们诊断双CEBPA突变时要注意该基因突变是否为先天/遗传性。

　　(3)有助于选择合适的供者

　　携带先天/遗传性或遗感性基因及染色体异常的亲缘供者动员造血干细胞的能力差，移植后在免疫抑制情况下可能致病。因此应尽量选择非血缘供者，或者选择影响功能少的亲缘供者。

　　最近我们连续发现几个亲缘供者移植后的患者并发症多，检测供者发现携带较多遗传性有害基因变异。

　　(4)对先天/遗传易感基因携带者提供防治方案

　　Churpek等建议血液肿瘤易感基因携带者尽量避免接触毒性物质，如吸烟､大量饮酒､烷化剂､蒽环类､拓扑异构酶抑制剂､放疗等;每年进行2次体检，查血常规､白细胞分类;如异常，1~2周后复查，并查骨髓。康力龙可改善部分角化不良(DC)的造血功能。

　　3.诊断先天/遗传性或易感性或外因的方法

　　(1)病史：既往病史、家族史、月经史、饮食、流行病史等;

　　(2)常规检查：根据不同情况进行，如怀疑为营养性贫血，查血铁蛋白、叶酸、维生素B12定量;如到过日本、沿海地区，怀疑成人T细胞淋巴瘤注意查ATLV病毒;粘膜相关淋巴瘤注意查幽门螺旋杆菌;怀疑血红蛋白病、地中海贫血、G6PD缺乏、范可尼贫血等遗传病，进行相应的蛋白功能如血红蛋白电泳、染色体断裂实验、彗星实验等。

　　(3)染色体核型分析

　　(4)基因测序:可检测一种、几十种甚至全基因组测序，对于多种基因变异叠加引起的疾病原因分析尤其重要，但这需要大数据及复杂的分析才能得出结论。